反义寡核苷酸作为治疗MECP2复制综合征的可行疗法
许多认知神经发育障碍是某些基因或染色体拷贝过多或过少的结果。到目前为止，还没有治疗这类疾病的方法。MECP2复制综合征(MDS)是一种主要影响男孩的疾病，由位于X染色体上的甲基- cpg结合蛋白2 (MECP2)位点的复制引起。
一个临床前研究该研究由德克萨斯州儿童医院Jan and Dan Duncan神经学研究所主任、贝勒医学院教授Huda Zoghbi博士的实验室发表，提供了实验证据，支持使用反义寡核苷酸作为治疗MDS的可行策略。该研究还提供了这种方法的药效学的关键见解，这将作为一个重要的指南，为设计和实施未来的临床试验的这种障碍。这项研究发表在该杂志上科学翻译医学。
MECP2基因编码MECP2蛋白，而MECP2蛋白是协调大脑中数千个其他基因表达的细胞大师。研究表明，该基因在神经元中的用量和表达必须严格调控并维持在最佳水平。这种蛋白质水平的降低会导致Rett综合征，这是一种主要影响女孩的儿童期神经疾病，其特征是认知能力下降，不能执行运动功能，特别是手，类似自闭症的行为，以及癫痫发作。另一方面，由于MECP2复制而导致的这种蛋白质的过量水平会导致一种主要影响男孩的综合征，称为MDS，其特征是肌张力差、运动能力受损、认知障碍、癫痫、自闭症行为、呼吸道感染和过早死亡。
“这种蛋白质的‘金发女孩’特性给设计MECP2疾病的潜在疗法带来了巨大挑战。MDS的有效治疗策略需要确保减少MeCP2蛋白质是重要的足以导致剂量依赖性的相关症状但不是MeCP2水平较低,但它会导致出现的症状,“Zoghbi说,他也是霍华德·休斯医学研究所研究员。
反义寡核苷酸作为MDS的潜在治疗策略
反义寡核苷酸（ASOS）是单核苷酸，其选择性地结合和沉默特定基因的mRNA的表达，并且已被认为是治疗MDS的有吸引力的潜在策略。作为治疗策略，ASOS为靶基因提供了几个优点，例如有限的毒性和高特异性，这又意味着较少的副作用。此外，它们已成功地用于几种神经系统障碍的动物模型，以逆转症状，并且在近期临床试验中证明了某些神经变性疾病的临床试验中的人类安全。
以前在Zoghbi实验室的实验表明，用额外的人体MECP2副本的小鼠治疗成功降低了MECP2水平并逆转了相关症状。然而，重要的是要注意，在这些实验中，啮齿动物还携带小鼠MECP2基因的正常拷贝，该基因不受专门设计为仅靶向人MECP2基因的MECP2-ASO的识别或沉默。
在MDS患者中，由于MECP2-ASO可以靶向并沉默MECP2基因的两个副本，因此ASO治疗可能会显著减少基因剂量至其生理水平以下，从而使个体出现Rett症状的风险增加。
“这种情况类似于糖尿病或高血压患者遇到的困境医生，其中必须精确调整胰岛素剂量或血压药物，因此患者的血糖水平或血压在任何给定的时间都不会浸泡过多，”Zoghbi说。
因此，在开始临床研究评估MeCP2 - aso的潜力之前，研究人员进行了这项临床前研究，以测试SO的剂量是否可以可靠地调节MeCP2。该研究的目的是测试是否有可能精确控制MeCP2的水平，使其降低到足以逆转MDS症状的水平，同时在大脑中留下足够水平的MeCP2蛋白，使关键功能不受阻碍地继续。
ASOS在“人性化”小鼠模型中逆转大多数MDS症状
为了验证这一点，该团队生成了一种新型的“人源化”MDS小鼠模型，该模型使用了两份人类MECP2副本，而没有小鼠版本的MECP2，与人类的情况非常相似。这些小鼠重现了许多已经建立的MDS小鼠模型和人类MDS患者的特征。
然后将大剂量ASOs注射到小鼠的侧脑室，这与临床环境中首选的给药方法相似，即通过模拟脊椎抽提的程序将药物注射到脊柱。ASOs广泛分布于脑的各个区域，可有效降低MeCP2蛋白水平。
接下来，为了了解ASO治疗后大脑中发生的分子变化的时间进程和序列，他们进行了剂量依赖反应研究。他们发现在一周内的麻生太郎政府MECP2 mRNA水平降低了50%,而花了两周的MECP2蛋白质含量下降和麻生太郎政府大约5周后观察逆转多个基因的表达调控的MECP2蛋白质。有趣的是，经过10周的ASO治疗，小鼠在一些行为症状上有了显著的改善，如在MDS患者中常见的运动和学习障碍。
“这项研究的结果非常令人兴奋,因为它们不仅证明一些成年老鼠的MDS症状是可逆的,但他们也证明了这是可行的剂量滴定和监控ASOs安全规范化MeCP2水平没有降低低于正常范围,以避免造成Rett-like症状。此外，我们现在已经确定了分子事件的时间序列，并确定了几个在临床症状出现前几周发生变化的分子标记物，这为我们提供了一个工具和几个星期的窗口期，以确保精确的ASO给药，”Yehezkel Sztainberg博士说。该研究的主要作者之一，目前是Regeneron制药公司的一名科学家。
“我看到这些概念证明结果中的一个非常明确的路径到未来临床试验这测试MECP2-ASOS在MDS儿童中的安全性和有效性。此外，我们的研究表明，反义策略可能还可用于治疗遗传重复造成的其他儿童发育障碍，“Zoghbi得出结论。
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