对免疫细胞中发现的经典癌症靶标的新线索

在癌症中长期药物靶标的新线索可能存在于免疫细胞内，密歇根大学罗格尔癌症中心的研究人员发现。

研究结果发表在自然免疫学他们不仅为癌症免疫学提供了新的线索，而且还提出了建议临床试验与这个关键目标相关-一种使重要p53失稳的相互作用肿瘤抑制基因蛋白质——可能不必要地排除了大量患者。

研究人员乐观地表明，发现可以帮助使免疫治疗对抗癌症更有效。

“每个人都同意这种互动非常重要。问题是为什么,经过这么多年工作的生物学家,生物化学家、药理学家大学和主要的制药公司,为什么我们没有一种有效的药物?”高级研究作者熊维平说邹,医学博士,博士,教授Charles b . de Nancrede病理、手术、免疫学和生物学密歇根大学。

邹涛说，答案是，这不仅仅是发生在病人体内的肿瘤细胞这一点需要考虑到——它们的免疫细胞也起着至关重要的作用。

“我们决定从免疫学的角度来看待这个问题，”他说。“我们认为，即使在肿瘤细胞中理解了这种重要的相互作用，在免疫系统中仍然可能存在问题。因此，我们试图更好地了解T细胞——免疫系统的战士——发生了什么。我们的发现非常出乎意料。”

“基因组的守护者”

为了更好地了解U-M团队的调查结果，在这种生物戏剧中引入关键球员可能会有所帮助。

TP53基因被称为“基因组的守护者”，因为它所产生的蛋白质- p53对DNA修复和修复至关重要细胞分裂。大约一半的癌症是由这个单一基因的突变导致的，这种突变破坏了它作为肿瘤抑制因子的功能。

然而，还有50%的癌症发生在肿瘤中携带完整TP53的患者身上。

对于这些患者，科学家们长期以来一直在寻求开发能够破坏p53和Mdm2之间相互作用的药物，Mdm2参与控制p53水平。他们的想法是，破坏它们之间的相互作用将使更多的p53可用来抑制癌症。

这些试验通常排除了P53突变的患者，因为缺乏功能性P53意味着在其癌症内部不会发生相互作用。

“你想阻止P53的退化，这是目标，”邹解释道，他也是U-M Rogel Cancer Center的免疫学和免疫疗法中心的主管。“这是一个非常简单的概念，但是多年来人们一直在努力，我们仍然没有任何FDA批准的药物。”

在这里，邹和他的同事们尝试了一些新的东西。他们的实验试图探测p53和Mdm2之间的相互作用，不仅在肿瘤细胞内，而且在免疫细胞内。

Mdm2:对肿瘤细胞有害，但对免疫细胞至关重要

虽然破坏肿瘤细胞中的P53-MDM2相互作用通常是阳性的，但U-M团队发现，如果破坏T细胞内相同蛋白质之间的相互作用导致T细胞中的较少MDM2，则T细胞将在功能上损害。

“我们发现，虽然Mdm2在肿瘤细胞中不好，因为它能去除p53，但它对T细胞的功能和生存也至关重要，”邹涛说。T细胞需要Mdm2。

同样，免疫疗法也需要T细胞。这种方法可以利用并增强身体的能量免疫细胞来杀死癌细胞。没有T细胞，身体就无法产生免疫反应。这可能是免疫治疗药物对一半以上患者不起作用的原因之一。

邹教授强调，这些发现对正在进行的药物研发工作也有重要意义。

“我们的研究表明，当你设计和筛选一种候选药物时，你不仅要考虑肿瘤细胞，还要考虑T细胞，”他说。“虽然有一种感觉，肿瘤细胞中的Mdm2是一件坏事，但药物开发商需要确保Mdm2不会在T细胞中消失，否则将导致糟糕的临床结果。”

在使用T细胞中缺乏MDM2或p53的小鼠模型进行实验的同时，科学家们测试了一种有希望的新化合物，名为APG115。APG115干扰Mdm2和p53之间的相互作用，导致T细胞中Mdm2表达增加。因此，APG115在小鼠模型中表现出T细胞依赖性的抗肿瘤活性。

APG115由密歇根大学医学院Warner-Lambert/Parke-Davis教授、内科和药理学教授王少猛博士的实验室发现;王也在密歇根大学药学院任职。

该化合物通过Ascentage Pharma从U-M获得许可，目前在几种临床试验中用于治疗人类癌症，包括与转移性黑色瘤或晚期实体瘤患者的Pembrolizumab。王是一位零产长及其首席科学顾问的联合创始人。

“这种化合物会干扰p53和Mdm2之间的相互作用，”邹说。“当我们给药时，我们看到两件事发生了:p53表达增加了，这正是你想要的;但Mdm2水平也增加了，这与我们的预期相反。”

研究人员绘制了分子间的相互作用图，发现在T细胞内，Mdm2除了与p53相互作用外，还扮演着另一个角色。它能稳定一种叫做Stat5的蛋白质，而Stat5反过来对T细胞的生存和功能也很重要。

因此，邹说，这种矛盾的MDM2中MDM2水平增加的矛盾结果实际上增强了它们的肿瘤斗争性能，可以使免疫治疗更有效。

此外，研究人员发现APG115功能不论肿瘤是否含有正常或突变版本的TP53。

“那么这告诉我们的是，针对目标MDM2的药物的临床试验，包括目前在靶向P53和MDM2之间的相互作用的发展中的药物，可能会扩大，包括目前排除的患者 - 肿瘤丧失的患者 -功能TP53突变，“邹说。“现在，如果患者的肿瘤已经突变P53，那么这些患者没有资格涉及靶向P53-MDM2相互作用的药物的临床试验。我们的研究表明是什么，这真的是不必要的。患者在他们的t中会有正常的p53和mdm2细胞，这就是它真的很重要的地方。“

有了这一新发现，邹和王认为，未来的临床试验中，APG115和其他Mdm2抑制剂应该包括肿瘤中有p53突变的患者。

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