在寻找登革动物的狩猎：科学家梳理成绩的化合物，为“爆发发烧”找到一种药物

“登革热带”围绕着地球横跨大陆，文化和时区的大部分延伸，这是一个普通命运所连接的广大地区：可以防止蚊子的疾病，以便有一个古怪的疫苗选择人数。然而，登革热仍然是许多痛苦的来源，没有抗病患者的病毒感染。

对抗病毒药物的需求是巨大的。根据美国疾病控制与预防中心的数据，全球40%的人口(约30亿人)居住在登革热感染的危险地区。每年有多达4亿人受到感染，1亿人患重病，2.2万人死于严重登革热。

科学家们正在越来越多地进行一项曾经是“大海捞针”的艰巨任务，从现存的数千种化合物档案中精确地找到一种化合物。这样的搜寻是为了找到一种能够治疗任何特定疾病的化合物。一般来说，所谓的“大数据”扫描可以在大量的化学数据库里进行搜索。这种类型的研究是为了发现一种治疗登革热的化合物，一个研究小组的发现已经开始产生积极的结果。

“登革热病毒是一种由蚊子传播的黄病毒，缺乏任何有效的抗病毒治疗，”Stephanie a . Moquin博士写道研究论文关于一个大数据寻找登记抗病毒。由Novartis Pharmaceutical Company的团队进行的研究发表于此科学转化医学。

“有四种血清型登革病毒这些疾病都可能导致登革热、登革休克综合征和登革出血热。因此，抗病毒药物必须对所有四种血清型都有效。

尽管2019年批准了一种预防感染的疫苗，但它的使用仍然有限。该疫苗只适用于9岁至45岁的人群，而且只适用于以前感染过的人。更糟糕的是，这种疫苗有可能导致某些人患上严重疾病的坏名声。这也是科学家一直在寻找一种能够有效治疗这种感染的抗病毒药物的原因之一。

一种有效的抗病毒药物将立即进入医药设备。这种通过蚊子传播的病毒会引起一系列令人痛苦的症状——以高烧、头痛、腺体肿胀和难以形容的关节疼痛为特征。多年前，这种病毒性疾病被广泛称为骨折热，这并非偶然。

莫昆和她的团队大多来自总部位于瑞士巴塞尔的这家制药巨头的全球实验室和研究中心。尽管诺华公司的专家主导了登革热抗病毒药物的研究，但他们得到了犹他大学抗病毒研究所的帮助。诺华的团队成员分布在美国各地——加利福尼亚州、新泽西州和马萨诸塞州，他们与新加坡诺华热带医学研究所的同事合作。

这支团队拥有大量的诺华化合物图书馆，提供了大量关于潜在候选药物的详细信息，这也是他们的主要来源。最近几个月，类似的搜索也涉及到其他的化合物库制药公司科学家们一直在寻找可用于治疗COVID-19的潜在药物。这类研究在药物研发中并不新鲜，而且越来越多地被用于寻找治疗多种疾病的药物，例如抗生素耐药性、癌症和心脏病。搜寻还包括搜寻其他时代搁置和遗忘的化合物。

科学家们在化学文库中搜索化合物潜在的药物可以敏锐地攻击特定的致病目标。

“我们使用Novartis复合文库进行了高通量表型筛网，并确定了登革病毒的候选化学抑制剂，”Moquin报道。“该化学系经过优化，以改善抗登革热病毒效力和溶解性等性质。”铅化合物NITD-688表现出对DENGUE病毒的所有四种血清型的强效力，并在感染的AG129小鼠中表现出优异的口腔效力。“

AG129小鼠缺乏α，β和γ干扰素受体信号传导。干扰素是一组通过宿主细胞制备并释放的一组信号传导蛋白，响应于病毒的存在。通常，病毒感染的细胞释放干扰素 - 化学信使 - 使邻近的细胞引起鞋垫的防御。Ag129小鼠通常用于登革索研究。

科学家们在小动物实验中发现的结果令人惊讶——从感染时开始，每天两次以每公斤30毫克的剂量口服小鼠，连续3天，病毒血症显著减少。病毒血症是指血液中的病毒数量。在感染48小时后再次对小鼠进行治疗时，这种化合物NITD-688的治疗也使病毒血症进一步减少。

测试他们的假设nitd - 688可能确实是一个强有力的抗病毒和高水平的所有四种血清型的登革病毒特异性,球队另外测试了化合物在实验室老鼠和狗,另外发现复合喷雾耐受良好且产生病毒血症的急剧下降。

该化合物对病毒作用，因为它抑制了关键登革热病毒蛋白的活性：NS4B。该分子对登革热病毒的复制复合物至关重要，因此对病毒生命周期至关重要。NS4B与另一种病毒蛋白，NS4A串联合作。但是通过新识别的化合物禁用NS4B，该对不能再履行其工作维护重要的功能病毒。

登革热病毒由两种蚊子传播，这两种蚊子在世界许多地方都很常见，特别是在登革热带。例如，根据疾病控制与预防中心的数据，埃及伊蚊起源于非洲，但在全球包括美国的大部分地区都有发现。白纹伊蚊是登革热病毒的另一种载体。它也在全球范围内被发现。除了登革热，这两种蚊子还传播寨卡病毒和基孔肯雅热病毒。

持续关注这些蚊子 - 飞行的皮下注射针 - 它们在整个登革热带中的范围是他们做得很大的伤害。登革热往往是面临风险的地区疾病的主要原因。根据世界卫生组织的说法，皮带覆盖中美洲和加勒比地区，南美大多数南美洲，撒哈拉以南，印度和东南亚。

到目前为止，未来对于毒品候选人，NITD-688看起来很明亮。“大鼠和狗的药代动力学研究表明，淘汰半衰期和良好的口腔生物利用度，”Moquin写道。“随着探索性大鼠和狗毒理学研究的广泛的体外安全性分析表明，在7天重复给药后，NITD-688耐受良好，表明NITD-688可以是治疗的有望的临床前候选者登革热。"

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