研究使我们对肾癌中的免疫系统有了更好的了解

在过去的二十年里，免疫疗法已经成为晚期肾癌(更常见的是肾癌)的主要治疗方法。这种疗法现在是护理标准的一部分，但它并不是对所有患者都有效，而且几乎所有患者，无论他们最初的反应如何，随着时间的推移，会对治疗产生更大的耐药性。免疫系统在肾癌疾病的进展和对治疗的反应中起着关键作用，因此，该领域的一个基本挑战是理解该疾病的潜在“免疫回路”。

在今天发表的两项新研究中癌症细胞来自达纳法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)、麻省理工学院(MIT)和哈佛大学博德研究所(Broad Institute of Harvard)的研究人员利用新兴的单细胞RNA测序技术，对肾肿瘤的微环境如何在免疫治疗下发生变化绘制了更清晰的图像。研究人员认为，这项工作为新的药物治疗指明了潜在的靶点。

“我们有一个治疗肾脏的标准癌症埃利泽·范·艾伦(Eliezer Van Allen)医学博士说。他是哈佛医学院(Harvard Medical School)医学副教授、布罗德研究所(Broad Institute)副研究员，也是其中一篇论文的共同高级作者，也是Dana-Farber的肿瘤学家。

“这些伴生研究为晚期肾脏肿瘤及其周围环境的生物学提供了重要的新思路。随着这一认识的加深，研究人员将能够识别新的潜在药物治疗靶点，并从总体上扩大能够接受有效治疗的患者数量。”他是哈佛医学院(Harvard Medical School)的医学教授，是Broad研究所的成员，也是其中一篇论文的共同高级作者。

“病人的免疫系统起着至关重要的作用在控制癌症的进展和反应的免疫疗法,”托尼·k·Choueiri补充道,MD平直的生殖泌尿系肿瘤中心主任丹娜-法伯,准成员广泛,杰罗姆和南希Kohlberg哈佛医学院医学教授。Choueiri是这两篇论文的合著者。“我们不太清楚为什么有些肿瘤有反应，有些没有。我们也不知道为什么肾癌会对免疫治疗产生抗药性。这两项研究是一个大型团队的努力，不仅是为了让我们更清楚地了解细胞水平上的情况，还包括每个细胞的RNA。”

在免疫治疗中，患者通常被给予免疫检查点封锁(ICB)(通常与VEGF酪氨酸激酶抑制剂联合;TKIs)。这些药物旨在阻止免疫系统自我停止，从而使其能够像任何其他不想要的病原体一样攻击肿瘤。然而，免疫疗法仅在大约一半的ccRCC患者中成功，而且几乎所有患者随着时间的推移都会对治疗产生耐药性。

据美国癌症协会(American cancer Society)的数据，美国每年约有7.6万名美国人被诊断出患有肾癌，每年有1.3万人死于肾癌。

寻找新的目标来破坏免疫功能紊乱的电路

在一项研究中，研究人员对164,722个来自肿瘤和邻近非肿瘤组织的单个细胞进行了单细胞RNA和T细胞受体测序。这些样本来自13例透明细胞肾细胞癌(ccRCC)患者，占肾癌病例的80%，处于不同的疾病阶段:早期、局部晚期和晚期/转移。

在大多数实体肿瘤中，特定类型的免疫细胞CD8+ T细胞的存在是一件好事。它们的存在表明免疫系统在发挥作用。然而，研究人员发现，在疾病晚期，这些CD8+ T细胞“耗尽”，不能执行其正常功能。

他们还发现，在疾病晚期，有更多的抗炎或“m2样”巨噬细胞，这是一种抑制免疫系统的白细胞。CD8+ T细胞和巨噬细胞相互竞争，陷入了“免疫功能障碍回路”，共同主要作者大卫·a·布劳恩(David A. Braun)医学博士说，他是Dana-Farber的肿瘤学家，也是哈佛医学院(Harvard Medical School)的医学讲师。在晚期疾病样本中，巨噬细胞产生支持CD8+ T细胞衰竭的分子，同时CD8+ T细胞产生支持肿瘤前巨噬细胞生命的分子。

布劳恩说，这些发现很重要，因为它们“为潜在的治疗靶点开辟了一个全新的前景”。“我们已经瞄准了肾癌中的一些免疫系统途径，但我们的工作发现了许多其他支持细胞功能障碍的免疫抑制途径。随着我们的进步，我们可以观察所有这些相互作用，并确定新的机会来破坏回路，目标是恢复免疫系统的抗肿瘤作用，并最终改善患者的预后肾癌。"

Choueiri和Wu是这项研究的资深合著者，“肾细胞癌中进展性免疫功能障碍与疾病进展期”。

确定超越PD-1/PD-L1轴的治疗方法

今天发表的另一项研究着眼于ccRCC免疫治疗过程中的肿瘤和免疫重编程。

目前大多数ccRCC的免疫治疗以PD-1/PD-L1轴为靶点，这是一种生成蛋白质的途径，可以阻止免疫系统攻击癌细胞。停止塞子，然后免疫系统可以对付癌细胞。

但这些药物只对一半的ccRCC患者有效，而且几乎所有患者最终都会产生耐药性。

“PD-1/PD-L1之外可能存在免疫逃避机制，在反应或抵抗中发挥重要作用，”Dana-Farber的计算生物学家、该论文的共同第一作者凯文·比(Kevin Bi)说。

研究人员使用单细胞RNA测序，从8名患者的样本中抽取了34326个细胞，其中7名患者患有转移性肾癌，1名患者患有局部疾病。5份样本来自已经接受过ICB或ICB和TKI联合治疗的患者。接受ICB治疗的患者都服用了针对PD-1/PD-L1轴的药物。

研究人员发现，ICB重塑了癌症微环境，并在以下几个方面改变了癌症和免疫细胞的相互作用:

• 在癌症对治疗有反应的患者中，细胞毒性t细胞(一种抗癌淋巴细胞)的亚群表达了更高水平的共同抑制受体和效应分子。
• 经过治疗的活检组织中的巨噬细胞对干扰素丰富的微环境做出反应，转向促炎症状态，但也上调免疫抑制标记物。
• 在癌症细胞用ICB治疗，研究人员发现了两个亚群，不同的血管生成信号和免疫抑制程序的上调。
• 在用ICB治疗的晚期癌症中，癌细胞亚群的表达特征和免疫逃逸与PBRM1突变有关，PBRM1突变是ccRCC中第二常见的突变基因。

这些发现显示了探索远离PD-1/PD-L1轴的免疫通路的重要性，哈佛大学生物物理学项目的研究生、达纳-法伯范艾伦实验室的成员、论文的共同第一作者孟Xiao He说。

“我们需要关注的不仅仅是CD8+ T细胞细胞。我们应该观察巨噬细胞和其他一些免疫检查点，并评估哪些可能是靶向的，”他说。“在试图了解不同疾病的免疫治疗耐药性机制方面，我们仍处于早期阶段。还有很大的尝试空间，让更多的人做出回应，这些回应会持续下去。”

Choueiri和Van Allen是这项研究的共同资深作者，“肾细胞癌前期免疫治疗中的肿瘤和免疫重编程”。

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