肺癌细胞对KRAS抑制剂治疗具有差异信号响应

KRAS基因的遗传改变是肺癌患者中最常见的一些突变，但遗憾的是这些患者有很少的有效治疗方案。靶向KRA中G12C突变的药物在肺癌中显示出一些活性;然而，通常激活替代的信号传导途径，绕过KRAS抑制剂，导致耐药性。在发表的新文章中临床癌症研究，Moffitt癌症中心研究人员表明，肺癌细胞的各种亚型响应KRASG12C抑制剂治疗而激活不同的信号传导途径。这些结果可能有助于识别未来肺癌患者的潜在联合治疗方法和指导治疗决策。

KRAS的G12C突变大约发生在16%的肺腺癌中。一些针对这种特定突变的药物正在临床开发中，并在一些肺癌患者中表现出活性，但这些药物在某些患者中效果较差。因此，与其他靶向药物联合治疗可能是有必要的，但还不清楚哪种联合治疗策略最有效。

“考虑到在临床前模型和人类患者中观察到的不同反应，了解其原因是至关重要的细胞逃离有针对性的抑制，该途径有助于抵抗以及如何预测逃避途径利用，以便以组合治疗的形式实现精密药物，“M.D.，M.D.Moffitt临床科学委员会委员会主管主任。

研究人员团队使用称为质谱法的技术进行了一系列的临床前研究，以确定细胞如何响应KRASG12C抑制剂治疗并表征其不同的反应。他们处理了一个krasg12c突变体的小组肺癌症发现每个细胞系对药物的敏感性不同，这与治疗后不同的蛋白信号模式有关。

他们将细胞系划分为上皮细胞或间充质细胞类型。上皮细胞是排列在器官和血管上的特化细胞，它们之间有很强的细胞连接，而间充质细胞的特化程度较低，与结缔组织相关，通常更具运动性。已知上皮细胞和间充质细胞表达特定的蛋白并以特定的方式发挥作用;然而，它们可以改变蛋白质表达模式，并在一定条件下成为类似于替代细胞类型。

研究人员发现，在KRAS抑制剂治疗后，对KRAS抑制剂敏感并表现出上皮特征的细胞系激活了HER2和HER3信号通路，并且与针对这些蛋白的药物共同治疗比单独使用这两种药物导致更大的细胞死亡。他们还证明，在KRASG12C抑制剂处理该细胞系后，下游蛋白SHP1、SOS1和IRS1的激活参与了反应。

评估KRAS抑制剂耐药和中度敏感的信号反应肺癌它们发现具有间充质特征的细胞系，它们发现FGFR1和AXL信号传导途径的激活分别在这些细胞系中分别介导对KRAS抑制剂治疗的抗性，并且用FGFR或AXL抑制剂的共同处理使细胞敏感到KRAS抑制中。

这些数据支持了理想的治疗方法肺癌患者不能一刀切。研究人员希望他们的结果和实验方法可以用于开发针对患者的协同治疗方法。

“我们的数据突出了基于磷蛋白酶的方法鉴定肿瘤特异性适应性重新挤出的重要性，可用于帮助krasg12c突变体中的个性化患者护理，”哈拉说。

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