老鼠和人对病原体的不同耐受性
数以万亿计的共生微生物生活在人体的黏膜和表皮表面，我们可以确定，这种微生物影响宿主对各种病原体的耐受性和敏感性。然而，宿主对病原体感染的耐受性并不是在所有生物体中发展的一样。例如，已知老鼠的肠道微生物组比人类的肠道微生物组更有效地防止某些病原体的感染，如鼠伤寒沙门氏菌。
这提出了一种有趣的可能性，即分析人类和其他物种(如老鼠)的宿主微生物相互作用之间的差异，并确定对某些病原体具有保护或敏感作用的细菌的个体类型，可能会导致全新类型的治疗方法。然而，虽然肠道微生物组组成及其对宿主免疫应答的影响已经在小鼠中得到了很好的研究，但还不可能研究微生物组如何直接与宿主相互作用上皮细胞在高度限定的条件下衬里肠道，从而揭示了可以诱导对感染病原体的宿主的特异性细菌菌株。
现在，由Wyss创始导演Donald Ingber，M.D.，Ph.D的合作团队。在Harvard's Wyssss的生物启发工程研究所和Dennis Kasper，M.D.在哈佛医学院（HMS）下，利用了Wyss的微流体器官芯片（器官芯片）技术来模拟了不同的解剖部分鼠标肠道及其与一个复杂的活菌群的体外共生关系。研究人员在工程小鼠结肠芯片中重现了鼠伤寒杆菌对肠道上皮表面的破坏作用，通过对小鼠和人类微生物组的比较分析，能够证实共生细菌屎肠球菌有助于宿主对鼠伤寒杆菌感染的耐受。该研究发表于细胞与感染微生物学前沿。
该项目于Wyss Institute的DARPA支持的“主机恢复技术技术”项目下，其目标是通过在某些动物物种和人类中观察到的差异来揭示对感染的耐受的关键贡献。使用人类结肠芯片，ingber的组在先前的研究中显示出由小鼠和人粪便产生的微生物产生的代谢物具有不同的潜力，这些潜力会影响感染肠球菌大肠杆菌病原体的感染敏感性。
“生物医ob欧宝直播nba学研究强烈依赖于动物模型，如老鼠，这无疑有巨大的好处，但没有提供机会来研究一个特定器官的正常和病理过程，如肠道，特写和实时。Dennis Kasper团队的这项重要的概念验证研究强调，我们的工程小鼠肠道芯片平台提供了这种能力，并为在体外高度可控的条件下研究宿主微生物与不同物种微生物的相互作用提供了可能性。”Ingber说。“鉴于小鼠免疫学的深层次特征，这种能力可以极大地帮助目前使用这些动物进行微生物组和宿主反应研究的研究人员的工作。”它使他们能够在未来将直接获得的结果与人类肠道芯片进行比较，以便将重点放在识别与人类最相关的宿主反应特征上。”Ingber还是HMS和波士顿儿童医院血管生物学的Judah Folkman教授，以及哈佛大学John A. Paulson工程和应用科学学院的生物工程教授。
工程鼠标肠内平台
在他们的新研究中，研究小组将重点放在了老鼠的肠道上。“传统上，很难模拟任何生物体之外的宿主-微生物组相互作用，因为许多细菌严格意义上是厌氧的，并在正常的大气氧气条件下死亡。器官芯片技术可以重建这些条件，并且更容易获得初级肠道和免疫细胞来自小鼠比依赖于人类活检，“第一作者Francesca Gazzaniga，博士学位，博士学位，一位博士队，博士生在攀岩和卡瑟队的群体和矛头前进的项目中。
加扎尼加和她的同事们从小鼠肠道的不同区域分离出肠隐窝，包括十二指肠、空肠、回肠和结肠，将它们的细胞通过中间的“类器官”培养步骤，在此过程中形成和生长小组织碎片，然后，他们将其植入怀斯器官芯片的两条平行微流体灌注通道中的一条，以制造出特定区域的肠芯片。第二种独立的灌注通道模拟了血管系统，通过一层允许营养物质、代谢物和分泌分子交换的多孔膜与第一种通道分离，肠上皮细胞利用这层膜与血管和免疫细胞交流。
在病原体上归巢
然后该团队磨练了S. Typhimurium作为病原体。首先，它们将病原体引入工程化小鼠结肠芯片的上皮内腔中，并重新覆盖了与小鼠研究中已知的肠组织完整性的细胞分解相关的关键特征，包括相邻上皮细胞之间的常粘粘连，降低粘液，穗分泌关键炎症趋化因子（人IL-8的小鼠同源物）和上皮基因表达的变化。并行地表明，小鼠结肠芯片支持通常存在于小鼠和人体肠道微生物体中的复杂细菌结合的生长和活力。
研究人员将这些能力融为一体，比较了特定的小鼠和人类微生物联盟的影响，这些细胞以前在“顽童”小鼠的肠道中稳定地维持的，这些小鼠被审查团队的无菌条件中的肠道。通过从那些小鼠的粪便中收集复杂的微生物体，然后将研究人员接种到结肠芯片中，观察到芯片联盟组成到芯片的可变性，使他们能够将微生物组成与宿主上皮的功能影响联系起来。加扎尼加说:“使用16s测序让我们对这两种菌群的微生物组成有了很好的了解，结肠芯片中只有一种菌群产生了大量的单种屎肠球菌(Enterococcus faecium)，这让肠道组织更好地耐受了感染。”“这很好地证实了过去的发现，并验证了我们的方法作为一个新的发现平台，我们现在可以用来研究这些影响的机制，以及至关重要的免疫细胞对宿主耐受的贡献，以及涉及其他病原体的感染过程。”
“芯片技术上的小鼠肠提供了了解肠道微生物群，宿主免疫和微生物病原体之间的关系的独特方法。这种重要的相互关系是挑战在生活动物中学习，因为有这么多无法控制的因素。美丽在该系统的基本上，您希望学习的所有参数是可控的，并且可以轻松监控。该系统是一个非常有用的阶梯，“Kasper，他是HMS的威廉·埃莉·普朗学教授威廉·埃利·普通教授。
研究人员认为，它们的比较体外方法可以在肠上皮和免疫细胞之间发现病原体和共生细菌之间的特异性串扰，并且可以在未来的疗法中使用鉴定的耐受性细菌，这可能会使抗微生物抗性的问题规避病原细菌菌株。
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