研究展示了SARS-COV-2中的突变如何让病毒躲避免疫防御

绝大多数人感染SARS-COV-2清除病毒，但受损免疫的那些 - 例如接受自身免疫疾病的免疫抑制药物的个体 - 可以慢性感染。结果，他们的免疫防御弱化继续攻击病毒，而不会完全消除它。

人类宿主和病原体之间的这种生理拔河突破性地提供了有价值的机会，了解SARS-COV-2如何在免疫压力下存活并适应它。

现在，由哈佛医学学校科学家领导的新学习提供了这种相互作用，阐明了损害免疫力可能使SARS-COV-2装配机并能够疏远免疫系统的方式。

该研究，3月16日发布细胞结果表明，来自慢性感染的免疫疗效的突变的SARS-COV-2能够从Covid-19幸存者以及现在在临床用途中的实际发生的抗体，以及用于治疗Covid-19的实验室抗体。

患者案例最初描述于2020年12月3日，作为一个新英格兰医学杂志在U.K.和南非体文的几个星期内首次向世界卫生组织报告了大学和女子医院的科学家报告。有趣的是，患者衍生的病毒contained a cluster of changes on its spike protein—the current target for vaccines and antibody-based treatments—and some of these changes were later detected in viral samples in the U.K. and South Africa, where they appear to have arisen independently, the researchers said.

新发布的研究，在最初的案例报告中建立了一个令人惊叹的东西。患者衍生病毒中发现的一些变化尚未鉴定在大的群体中的主要病毒变体中。但是，在公开的病毒序列数据库中已经检测到这些变化。报告的作者所说，这些突变仍然被隔离，但它们可能是可能蔓延到人口中的病毒突变体的先兆。

研究人员强调，在U.K.和南非最初检测到的变体仍然容易受到目前批准的mRNA疫苗，其靶向整个穗蛋白，而不是它的部分。尽管如此，研究结果也可以预测到未来，其中目前的疫苗和治疗可能逐渐失去对下一波突变的有效性，使病毒不受免疫压力。

“我们的实验表明，病毒尖峰蛋白的结构变化提供了允许病毒逃脱抗体中和的变通方法，”在布拉德医学院的BlavAtnik学院微生物学教授和Brigham的传染病专家微生物学助理教授Jonathan亚伯拉罕和女子医院。“这里的担忧是随着时间的推移对穗蛋白的变化的积累可能影响靶向穗蛋白的单克隆抗体疗法和疫苗的长期效果。”

亚伯拉罕说，虽然方案仍然是假设的，但它强调了两件事的重要性。首先，通过遏制病毒通过感染防治和通过广泛的疫苗接种来减少突变的生长和传播。其次，需要设计目标较小的病毒可变部分的下一代疫苗和疗法。

“在五个月的时间内，飙升如何应对一个人的持续免疫压力可以教我们如果它继续遍布全球的病毒将如何变异，”亚伯拉罕加上了Covid-19治疗组工作组Massachusetts Consortium对病原体准备（MassCPR）。“为了帮助阻止病毒流通，确保以公平的方式推出疫苗，以便每个国家的每个人都有机会被免疫的机会。”

生存游戏

突变是病毒生命周期的正常部分。当病毒副本本身副本时，它们会发生。许多这些突变是无关紧要的，其他突变对病毒本身有害，但其他人可能对微生物有利，允许其从宿主中更容易地传播。后一种变化允许变型变得更可传递。如果变种对病毒的某种进化优势赋予了某种类型的变化，这种变体可以逐渐超越他人并成为主导。

在大流行的初期，假设和希望 - 是SARS-COV-2不会改变太快，因为与大多数RNA病毒不同，它有一个“校对”蛋白质，其工作是防止太多变化病毒基因组。但去年秋天，亚伯拉罕和同事们感兴趣 - 然后令人震惊的是 - 接受患有SARS-COV-2感染的自身免疫疾病的免疫抑制治疗的患者。患者患有慢性感染。患者病毒的基因组分析显示了病毒穗蛋白的八个突变簇，病毒用于进入人细胞，并且是目前抗体治疗和疫苗的靶标。具体地，突变在称为受体结合结构域（RBD）的穗的一段上簇聚集在刺状域（RBD）的部分上，该部分是抗体锁定以防止SARS-COV-2进入人细胞。

亚伯拉罕和同事知道这种变化是一个标志，病毒已经向患者的免疫防御产生了解决方法。但这些突变会让病毒躲避没有患者自己的抗体的免疫侵犯吗？

为了回答这个问题，亚伯拉罕和同事创造了患者病毒的实验室制作的非排放复制品，其模仿了在五个月的跨度中积累的各种结构变化。

在一系列实验中，研究人员将假病毒暴露于富含Covid-19幸存者的富含抗体的血浆，并在临床用途中的药学制造的抗体。病毒赋予天然存在的和药物级抗体。

用含有两种抗体的单克隆抗体药物的实验表明病毒完全抵抗了鸡尾酒中的一种抗体，虽然没有完全，但不透过另一个抗体。在中和突变病毒中，第二抗体的效力较小。

并非所有八个突变都使病毒同等耐抗体。两种特定突变赋予自然和实验室生长抗体的最大抵抗力。

在最后的实验中，研究人员通过将蛋白质从天然存在的抗体涂在一起，通过在识别SARS-COV-2的情况下变得更加接受并且更能更加紧密地锁定它们，通过将蛋白质塑造出来的超级抗体。称为抗体亲和力成熟的方法是疫苗增压疫苗后面的原理，用于强化现有抗体。在患者感染过程中发生的一种特异性含有突变的突变能够甚至能够耐受该超高效抗体。但是超高效抗体确实可以管理在感染过程中在不同时间检测到的病毒突变。

“这种观察结果强调了两点：这种病毒足够智能，最终甚至是我们最有效的抗体疗法，但我们也可以通过”烹饪“新的强度来实现抗体现在，在新的变体出现之前，“亚伯拉罕说

领先于病毒

COMENDE COFESS强调，需要进一步了解人类抗体对SARS-COV-2的反应，并解开病毒与病毒之间的复杂相互作用人类主人研究人员说。这样做会允许科学家预测病毒和这些突变的设计对策，在它们变得普及之前。

在短期内，这对设计抗体的疗法和疫苗来说，这种抗体的疗法和疫苗的疫苗更加易于靶向其突破突变的RBD区域超出其突变蛋白质的更稳定的，不那么可变的部分。

长期，这意味着科学家应该朝着超越抗体免疫的疗法枢转，并且还包括所谓的细胞免疫，这是由T细胞驱动的 - 一种独立于基于抗体的免疫的免疫系统分支。

然而，亚伯拉罕的最直接含义是通过激进的基因组监测来留在新兴突变之上。这意味着，而不是仅仅检测SARS-CoV-2是否存在于患者样品中，还应分析病毒基因组并寻找突变。这样做的技术存在并用于若干国家，作为监测病毒行为和对人口病毒的变化的一种方式。

“在美国，特别是，该战略一直在测试并说一个人是否被感染或未感染，”亚伯拉罕说。“但是在该样本中可以获得更多的信息，以帮助我们追踪病毒是否正在突变。我鼓励世界各地的共同努力监测更积极地监测序列的态度至关重要。”

“在继续发展的情况下，我们将在此病毒领先于此是很重要的，”研究首次作者Sarah Clark，亚伯拉罕实验室的成员和博士学位的第四年学生。哈佛大学病毒学计划。“我希望我们的研究提供了允许我们继续这样做的见解。”

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