用于阿尔茨海默病的潜在药物在动物中发现安全有效

美国加州大学圣地亚哥分校医学院和马萨诸塞州总医院的研究人员发现了一种新药，可以通过调节而不是抑制一种与大脑中淀粉样斑块形成有关的关键酶来预防阿尔茨海默氏症。这项研究将于3月2日发表在《科学》杂志上实验医学杂志（杰)证明该药物在啮齿动物和猴子身上是安全和有效的，为将来在人类身上进行临床试验铺平了道路。

这是阿尔茨海默氏症的主要病理特征疾病涉及到淀粉样蛋白由称为淀粉样蛋白-β（Aβ）肽的小蛋白质片段组成的斑块。这些肽由称为β-分泌酶和γ-分泌酶的酶产生，其顺序地切割称为蛋白质淀粉样蛋白前体蛋白在神经元表面上释放不同长度的Aβ片段。这些片段中的一些，例如Aβ42，特别容易发生淀粉样斑，并且它们的生产升高了突变，使其早熟的阿尔茨海默病。

使用抑制β-分泌酶或γ-分泌酶的药物来治疗或预防阿尔茨海默病的几次尝试。但是，许多这些药物已经证明是不安全的人类，可能是因为β-分泌酶和γ-分泌酶需要在脑和其他器官中切割额外的蛋白质。更好的方法可以涉及称为γ-分泌酶调节剂（GSMS）的药物，而不是抑制γ-分泌酶，稍微改变其活性，使其产生较少的Aβ肽，其易于形成斑块，同时继续切割其它斑块蛋白质目标。

因此，GSMS提供了减轻与γ-分泌酶抑制剂相关的机制毒性的能力，“UC圣地亚哥医学院神经科学系教授史蒂文L.Wagner说。

在这项新的研究中，瓦格纳和他的同事开发了一种新的GSM，并在小鼠、大鼠和猕猴身上进行了测试。反复低剂量的药物完全消除了Aβ42在小鼠和大鼠的产生，而没有引起任何毒副作用。该药物在猕猴身上也安全有效，可将Aβ42水平降低70%。

然后，研究人员在早期患者疾病的小鼠模型中测试了药物，在他们开始形成淀粉样斑块后或不久的情况下治疗动物。在这两种情况下，新颖的GSM减少了斑块斑块相关炎症的形成和减少被认为是导致疾病发展的因素。

这表明药物可以用来预防阿尔茨海默氏症基因突变增加了对疾病的易感性或者在淀粉样蛋白斑块已被脑扫描检测到。

哈佛大学和麻省总医院的神经学教授Rudolph E. Tanzi博士补充说:“在这项研究中，我们已经从药理学上确定了一种有效的GSM，基于其临床前属性，它似乎等于或超过任何先前测试过的GSM的效力。”“未来的临床试验将确定这种有前途的GSM对人类是否安全，是否可以用于有效治疗或预防阿尔茨海默病。”

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