环境暴露后，一种修饰过的蛋白质可能会引发肺纤维化

严重的肺瘢痕性疾病——特发性肺纤维化(ipf)的诱因和原因尚不清楚。

现在，研究发表在科学转化医学展示了镉和炭黑如何触发肺巨噬细胞产生一种修饰蛋白，瓜氨酸波形蛋白，或cit - vim，它会导致肺纤维化。来自伯明翰阿拉巴马大学和其他三所美国大学的研究人员也描述了肺巨噬细胞的一系列机制步骤肺成纤维细胞导致肺部伤痕累累。

其中一种参与这些步骤的酶-肽精氨酸脱亚胺酶2，或称pad2，可能是一个有前途的靶标，以减弱镉/炭黑诱导纤维化,他们说。研究人员还报告了一种潜在的肺纤维化和ipf疾病模型——使用氯化镉诱导小鼠间质纤维化。

这项由Veena Antony博士领导的研究，包括了IPF患者、组织实验和小鼠模型。安东尼是剑桥大学医学部环境医学特聘教授，领导剑桥大学超级基金研究项目。

安东尼说:“总之，这些研究支持了cit-vim作为一种损伤相关分子模式分子(或称DAMP)的作用，它是由肺巨噬细胞对环境中镉/炭黑的暴露作出反应而产生的。”镉是一种有毒的重金属，被认为是肺纤维化的原因之一。镉能吸附在炭黑颗粒上。在肺部，这些颗粒被巨噬细胞吸收，巨噬细胞是哺乳动物肺部的前哨宿主防御细胞。多达三分之二的IPF患者有吸烟史，香烟烟雾中含有镉和炭黑。来自生物质燃料和煤炉的空气污染也是这两种污染物的来源之一。

人体实验数据

研究人员评估了组织中的镉和Cit-Vim积累，使用来自25个受试者的IPF-8 Never-Smokers和17名吸烟者和14名吸烟者和六名吸烟者的肺活检。

研究人员发现，IPF受试者的肺组织中镉和炭黑均显著积累。肺组织中镉浓度与cit-vim含量直接相关，吸烟者肺组织中cit-vim含量高于非吸烟者肺组织。同时，IPF患者血浆中cit-vim水平较高，且与肺功能呈负相关。与对照组相比，IPF患者的肺巨噬细胞中波形蛋白和cit-vim表达显著增加。波形蛋白是一种结构蛋白动物细胞。

来自人体组织的数据

利用IPF患者的肺巨噬细胞，研究人员发现镉/炭黑诱导了波纹蛋白的瓜氨酸化，肺巨噬细胞分泌cit-vim依赖于两种酶的激活，即Akt1和PAD2。瓜氨酸化是氨基酸瓜氨酸附着在蛋白质上的过程。

从肺巨噬细胞中分离纯化的Cit-vim能够诱导正常受试者的原代肺成纤维细胞对肺球的侵袭。Cit-vim增强了成纤维细胞的胶原蛋白表达，IPF受试者肺成纤维细胞的胶原蛋白表达更高。肺球-三维球状体-来源于正常肺组织。成纤维细胞增生和过度胶原沉积是IPF肺瘢痕形成的一部分。

湿气是来自受损或濒死细胞的分子，它会激发先天免疫反应来清除损伤。研究人员发现，cit-vim可以通过toll样受体4信号来激活成纤维细胞。激活的成纤维细胞产生促纤维化细胞因子，促进了IPF的发病机制。

因此，该数据强调了肺巨噬细胞在肺纤维化发展中的关键作用。

数据从老鼠

在动物实验中，研究人员发现，用citvim治疗的小鼠，而不是正常波形蛋白治疗的小鼠，以toll样受体4依赖的方式，独立发展了肺纤维化，伴随着结构破坏和胶原沉积增加。暴露在镉/炭黑下的野生型小鼠——但缺乏PAD2或toll样受体4的小鼠突变体不存在——在血浆和支气管肺泡灌洗液中产生了大量的citvim，小鼠发生了肺纤维化。

“这一发现很重要，”Antony说，“因为cit-vim足以在体外激发成纤维细胞激活，并诱导促纤维化细胞因子/趋化因子的产生和tlr4依赖肺肝纤维化体内。

“我们的数据表明，镉/炭黑是一个风险因素，不仅对吸烟的IPF患者，对不吸烟者也是如此。不吸烟的病人体内镉浓度较高可能是由于接触了镉镉通过食物和/或职业或环境"

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