罕见的突变可能对精神分裂症病理产生很大影响

精神分裂症是一种神经发育障碍，它破坏大脑活动，产生幻觉、妄想和其他认知障碍。研究人员长期以来一直在寻找这种疾病的遗传影响因素，但只有一小部分——不到四分之一的测序患者——发现了基因突变。现在，一项新的研究表明，脑细胞中的“体细胞”基因突变可以解释某些疾病的神经病理学。

这项研究由韩国高级科学技术研究所和斯坦利医学研究所团队的资深作者李贞浩(Jeong Ho Lee, MD, phd)领导，发表在《科学》杂志上ob欧宝直播nba生物精神病学。

传统的基因突变,被称为遗传突变，发生在精子或卵细胞中，并由父母遗传给后代。相比之下，体细胞突变发生在受精后的胚胎中，它们可能出现在整个身体或孤立的组织口袋中，这使得它们更难从血液或唾液样本中检测出来，而这些样本通常用于测序研究。

最近，更高级的遗传测序技术允许研究人员检测体细胞突变，并且研究表明甚至在极低水平下存在的均匀突变可以具有功能性后果。以前的研究暗示脑体突变与之相关精神分裂症（SCZ），但它足够强大，以便水泥这样一个关联。

在目前的研究中，研究人员使用了深度全外显子组测序来确定所有外显子组的遗传密码，即编码蛋白质的基因部分。科学家们对27名精神分裂症患者和31名对照组参与者的尸体样本进行了测序，这些样本分别来自大脑和肝脏、心脏或脾脏组织，以便他们比较这两种组织的序列。使用一种强大的分析技术，研究小组在SCZ患者的大脑样本中发现了平均4.9个体细胞单核苷酸变异(SNV)或突变，而在对照组的大脑样本中发现了5.6个体细胞单核苷酸变异。

虽然SCZ和对照组织之间的体细胞SNV无显着的定量差异，但研究人员发现SCZ患者中的突变在已经与SCZ相关的基因中发现。在先前与精神分裂症相关的种系突变中，该基因影响了与突触神经通信相关的编码蛋白质，特别是在称为背侧前额外皮层的脑区域中。

然后研究人员确定哪种蛋白质可能受到新鉴定的细胞突变的影响。值得注意的是，称为GRIN2B的蛋白质被出现为受影响的影响，并且两名SCZ患者在GRIN2B基因上携带体细胞突变。Grin2B是NMDA型谷氨酸受体的蛋白质组分，这对于神经信号传导至关重要。已经怀疑谷氨酸受体有缺陷的谷氨酸受体促成SCZ病理学;Grin2B在精神分裂症中最习惯的基因中排名。

John Krystal，MD，编辑生物精神病学在这项工作说：“精神分裂症的遗传学已经接受了几十年的密集研究。现在出现了一种新的可能性，即在某些情况下，脑细胞DNA中的突变有助于精神分裂症的生物学。这一新的生物学指出一位古老的精神分裂症故事：NMDA谷氨酸受体功能障碍。也许是细胞突变与精神分裂症的贡献中含有谷氨酸信号传导中的其他异常来源的路径。“

接下来，李博士和他的团队想要评估体细胞突变的功能后果。由于在SCZ患者中发现的gring2b突变的位置，研究人员推测它们可能会干扰受体在神经元上的定位。对小鼠皮质神经元的实验表明，突变确实破坏了受体在树突上的正常定位，树突是神经元的“倾听”端，反过来又阻止了神经元中正常突触的形成。这一发现表明，体细胞突变可能会破坏神经交流，从而导致SCZ病理。

研究中发现的体细胞突变的等位基因频率仅为1%左右，表明这种突变在人群中很罕见脑细胞作为一个整体。然而，它们有可能造成广泛的皮质功能障碍。

李博士在谈到这些发现时说:“除了对精神分裂症患者死后组织中的脑突变进行全面的遗传分析外，这项研究还通过实验展示了鉴定出的体细胞突变的生物学后果。突变，导致SCZ相关的神经细胞异常。因此，本研究表明脑躯体突变可能是SCZ的一个隐藏的主要贡献者，并为SCZ的分子遗传结构提供了新的见解。”

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