研究表明,随着年龄的增长,长期感染和炎症会损害免疫反应
![Credit: Texas Children's Hospital 研究表明,随着年龄的增长,长期感染和炎症会损害免疫反应](https://scx1.b-cdn.net/csz/news/800a/2021/27-studyreveals.jpg)
人类生来就有成千上万的造血干细胞(HSCs),它们共同确保终生产生血液和免疫细胞,保护我们免受感染。造血干细胞既可以复制产生更多的干细胞后代,也可以分化产生不同的免疫细胞谱系,这是一个极其关键的决定,可以确保身体在拥有足够多的免疫细胞来对抗入侵者的同时,保持足够多的造血干细胞来维持未来的血液生产之间达到微妙的平衡。随着我们年龄的增长,造血干细胞积累突变,导致基因不同的亚群体的出现。这种被称为克隆造血(CH)的常见现象始于50岁出头,通常与DNMT3A基因功能突变的丧失有关。CH与血癌、心血管疾病、中风和全因死亡率显著升高相关。
贝勒医学院和德克萨斯儿童医院的副教授凯瑟琳·金博士领导的一项研究首次表明,长期感染和慢性炎症通过Dnmt3a功能的丧失来驱动CH。此外,该研究对慢性炎症导致CH的机制提供了关键的见解,并证明了DNMT3a在调节正常HSC对感染的反应方面的关键作用。这项研究发表在杂志上细胞干细胞.
“以前,我们发现慢性感染显著削弱了野生型造血干细胞保持静止干细胞状态的能力。长时间(持续几个月)暴露于全身细菌感染促进了造血干细胞的广泛分化。虽然这产生了足够的免疫细胞为了对抗感染,它还减少了90%的骨髓造血干细胞的数量,”金说。“相比之下,缺乏Dnmt3a基因的小鼠造血干细胞分化不大。事实上,它们经历了自我更新以产生更多的造血干细胞。我们进行了目前的研究,以验证我们的预测,即分化缺陷和Dnmt3a造血干细胞的重复增加使它们在战斗时超过和超过正常造血干细胞慢性感染或者面临长期的炎症状况。”
为了验证他们的假设,研究人员结合了实验和数学建模实验来测试造血干细胞如何从Dnmt3a突变小鼠对长期感染和慢性炎症反应。为了进行实验验证,他们将dnmt3a突变小鼠和正常小鼠的完整骨髓混合移植到受辐射的小鼠中,从而生成马赛克小鼠,这使他们能够跟踪在被鸟分枝杆菌感染几个月后,每个HSC亚群是如何收缩或相对生长的。
使用这个模拟人类慢性感染的模型,他们发现长期感染导致了dnmt3的特异性扩增——造血干细胞功能的丧失,以及它们分化为免疫细胞的能力的降低,这与正常造血干细胞对慢性感染表现出的行为相反。此外,与正常造血干细胞相比,Dnmt3a造血干细胞对衰竭更有抵抗力,对慢性感染时应激诱导的细胞凋亡(“细胞死亡”)不太敏感。总的来说,这表明在慢性感染存在的情况下,少量Dnmt3a造血干细胞如何最终超过大量正常造血干细胞。
许多病毒或细菌感染和慢性炎症应激条件,包括结核病、肝炎、疱疹性感染和炎症性肠病,触发免疫系统释放干扰素γ (IFNγ),这反过来又启动保护性免疫反应级联。研究小组发现,与野生型造血干细胞相比,失去dnmt3a功能的造血干细胞在对ifn - γ的响应中表现出完全相反的细胞反应和基因表达模式的全局变化,这倾向于保存甚至增加茎的数量细胞以对即将到来的入侵者或压力作出有效反应为代价。
“我们对这项研究的发现感到兴奋,它开启了未来几个领域的研究。我们第一次展示了如何慢性炎症由于长期感染或自身免疫性疾病,如类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎或克罗恩病,随着年龄的增长,会抑制身体的免疫反应。此外,它阐明了DNMT3a在慢性疾病中调节免疫反应的重要作用感染或压力,也解释了衰老和炎症是如何与血癌联系在一起的,”金总结道。
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