逆转胰腺癌的暴饮暴食

该杂志2021年3月18日在线发表的新发现癌症细胞由加州大学圣地亚哥医学院(University of California San Diego School of Medicine)和摩尔斯癌症中心(Moores Cancer Center)的科学家领导的一个国际研究团队，描述了胰腺癌细胞如何用另一种方法寻找必要的营养物质，打破现有疗法的限制，帮助它们生长和扩散。

胰腺癌症约占美国所有癌症的3%，但它是最具侵袭性和致命性的癌症之一，每年导致的癌症死亡人数占所有癌症死亡人数的7%。胰腺癌一旦转移，尤其致命，5年后还能存活的人数从37%下降到仅3%。

所有癌症细胞需要持续的营养供应。某些类型的癌症通过创建自己的血管网络从宿主的血液供应中吸收营养物质来达到这一目的。但是其他癌症，特别是胰腺导管腺癌，被一层厚厚的结缔组织和细胞外分子(所谓的肿瘤间质)所包围，这层组织和细胞外分子不仅仅是两者之间的分界线恶性肿瘤细胞而正常的宿主组织，也会阻碍癌细胞获得充足的资源，包括血液供应。

因此，胰腺癌和其他营养不良的癌症采用了一些适应机制来避免因饥饿而死亡，这在快速生长的肿瘤中风险尤其高。其中一种机制是自噬或自食。自噬使营养不良的癌症得以消化胞内蛋白，特别是变性或损坏的蛋白质，并利用释放的氨基酸作为能量来源，为它们的新陈代谢提供能量。

过去的研究表明自噬在胰腺癌由此产生了抑制自我进食可以用来饿死肿瘤的想法。然而,多个临床试验加州大学圣地亚哥分校医学院药理学和病理学杰出教授Michael Karin博士说，与传统化疗结合使用抑制自噬蛋白降解的化合物，并没有产生任何额外的治疗效果。

在这项新研究中，卡琳实验室的博士后研究员、该研究的第一作者苏华博士(音译)和合作者调查了为什么胰腺癌在自噬作用下存活下来，而且实际上似乎很活跃。他们发现，抑制自噬会导致另一种被称为巨胞吞饮(macropinocytosis)的营养获取途径的快速上调或活性增加，巨胞吞饮源自希腊语，意为“大量饮酒或吞咽”。

大胞饮作用使自噬受损和营养应激的癌细胞吸收外源蛋白质(发现于细胞外)，消化它们并利用它们的氨基酸来产生能量。“这解释了为什么自噬抑制剂不能饿死胰腺癌，也不能诱导其退化，”Su说。“一旦自噬被抑制，癌症就会发生细胞仅仅依靠另一种机制来养活自己。”

在使用小鼠癌症模型和在小鼠体内生长的人类胰腺癌的实验中，Su和同事们发现自噬和巨噬胞饮抑制剂的组合导致了快速和几乎完全的肿瘤消退。

这些结果提供了塑料性质的另一个例子胰腺资深作者Karin说。“它还表明，联合抑制两种主要的营养获取途径可以成功地阻断能量供应，从而导致肿瘤饥饿和随之而来的萎缩。”

该研究的合著者安德鲁·洛伊(Andrew Lowy)医学博士，加州大学圣地亚哥分校健康中心摩尔斯癌症中心外科肿瘤科主任，加州大学圣地亚哥医学院外科教授，他说，新的数据显示了靶向肿瘤代谢作为一种治疗策略的前景，而成功可能需要对多个靶点联合使用多种药物。

“我相信这些发现是令人兴奋的，并且支持了我们将在不久的将来对这种非常困难的疾病产生重大影响的想法，”Lowy说。

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