用人工智能设计更好的抗体药物

抗体不仅由我们的免疫细胞产生来对抗体内的病毒和其他病原体。几十年来，医学也一直在使用生物技术产生的抗体作为药物。这是因为抗体非常善于根据锁键原理与分子结构特异性结合。它们的应用范围从肿瘤学到自身免疫性疾病和神经退行性疾病的治疗。

然而，发展这种抗体药物是任何简单的。基本要求是以最佳方式与其靶分子结合的抗体。同时，抗体药物必须满足一系列额外的标准。例如，它不应该触发身体的免疫应答，它应该有效地使用生物技术生产，并且应该在很长一段时间内保持稳定。

一旦科学家们找到了一种能与期望的分子目标结构结合的抗体，开发过程还远远没有结束。相反，这标志着研究人员开始使用生物工程技术来改善抗体的特性。赛•雷迪是巴塞尔苏黎世联邦理工学院生物系统科学与工程系的教授，他领导的科学家们现在已经开发出了一种新方法机器学习方法支持这种优化阶段，有助于开发更有效的抗体药物。

机器人只能管理几千个

当研究人员在其治疗形式中优化整个抗体分子(即不仅仅是一个抗体片段)，它通常从一个与理想的目标结构结合得相当好的抗体先导候选分子开始。然后，研究人员随机变异携带抗体蓝图的基因，以便在实验室中产生几千个相关的候选抗体。下一步是在它们之间进行搜索，以找到与目标结构绑定得最好的那些。“有了自动化的流程，你就可以在实验室里测试几千种治疗候选者。但要进行更多的筛选就不太可行了。”雷迪说。通常情况下，最好的十几种抗体从这个筛查转移到下一个步骤，并测试它们是否满足额外的标准。“最终，这种方法可以让你从几千种抗体中找到最好的抗体，”他说。

候选池通过机器学习大规模增加

雷迪和他的同事们现在正在使用机器学习技术，将测试的初始抗体增加到几百万个。Reddy说:“可供选择的候选药物越多，找到真正符合药物开发所有标准的候选药物的机会就越大。”

研究人员提供了使用Roche抗体癌症药物赫赛汀的新方法的概念证明，该方法已经在市场上进行了20年。“但我们并没有想对如何改进它提出建议 - 你不能只是追溯改变批准的药物，”Reddy解释道。“我们选择该抗体的原因是因为它在科学界中众所周知，并且其结构在开放式访问数据库中公布。”

计算机预测

从赫赛汀抗体的DNA序列开始，研究人员使用几年前开发的Crispr突变方法产生了大约40,000个相关抗体。实验表明，其中10,000人融合了靶蛋白有问题的特定细胞表面蛋白质。科学家使用这40,000抗体的DNA序列来训练机器学习算法。

然后，它们将培训的算法应用于7.0亿潜能抗体DNA序列的数据库。对于这些7000万候选者，该算法预测了相应的抗体与靶蛋白结合的程度，导致预期结合数百万份序列的列表。

利用进一步的计算机模型，科学家们预测了这数百万个序列在多大程度上符合药物开发的额外标准(耐药性、产量、物理特性)。这将候选序列的数量减少到8000个。

发现改进的抗体

从他们计算机上的优化候选序列列表中，科学家选择了55个序列，从中产生了在实验室中产生抗体并表征其性质。随后的实验表明，它们中的几种比赫赛汀本身更好地结合到目标蛋白，以及更容易产生和比赫赛汀更稳定。“一个新的变体甚至可以在身体中更好地耐受，而不是赫赛汀，”Reddy说。“众所周知，赫赛汀触发了弱免疫应答，但在这种情况下，这通常不是问题。”但是，这对许多其他问题是一个问题抗体并且是预防药物发展的必要条件。

ETH的科学家们正在应用他们的人工智能方法来优化正在临床开发的抗体药物。为此，他们最近成立了ETH的分拆公司deepCDR Biologics，与早期阶段和已建立的生物技术和制药公司合作开发抗体药物。

该研究发表在自然生物医学工程。

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