自闭症基因研究发现对大脑生长信号网络的广泛影响

佛罗里达斯克里普斯研究中心(Scripps Research)的一项新研究发现，与自闭症相关的基因Dyrk1a受损，会在小鼠大脑发育过程中引发一系列问题，导致生长因子信号异常、神经元生长不足、大脑体积小于平均水平，并最终导致类似自闭症的行为。

这项研究来自神经科学家达蒙·佩奇博士，他描述了一种潜在的新机制大脑在Dyrk1a突变个体中发现的矮生长。佩奇的团队利用这些发现，用一种现有的药物——一种生长激素来瞄准受影响的途径。佩奇说，它恢复了Dyrk1a突变小鼠的正常大脑生长。

“到目前为止，还没有针对患有自闭症谱系障碍是由DYRK1A突变引起的，”Page说。“这是评估一种可能用于临床的治疗方法的第一步。”

他们的研究发表在周四的杂志上生物精神病学。

为了追踪缺失Dyrk1a基因的影响，这篇论文的第一作者、佩奇实验室的一名研究生詹娜·利维(Jenna Levy)对小鼠进行了改造，让它们在发育中的脑组织中有一到两个Dyrk1a基因的破损副本。她发现，这两组小鼠的大脑都出现了异常，显示出大脑大小和神经元数量的减少，以及其他脑细胞数量的减少。

下游影响

科学家们还进行了“无偏见”的蛋白质组学研究，以观察突变小鼠体内其他可能影响大脑发育的未知蛋白质水平是否异常高或低。利用一种叫做“高分辨串联质谱与液相色谱结合”的技术，他们发现了Dyrk1a突变小鼠降低了56种细胞蛋白水平，增加了33种。其中很多都是已知的自闭症风险基因，其中一些与发送生长信号有关，利维说。

“我们在Dyrk1a突变体中发现的改变的特定信号级联与自闭症的多种因果机制有关，”Levy说。

一种叫做独创性途径分析的计算生物学技术帮助他们发现了改变的蛋白质。其中涉及神经信号、突触的产生和轴突的生长的部分发生了变化，轴突是赋予神经元独特形状的长而绝缘的延伸。此外，在Dyrk1a小鼠中，多种形式的Tau蛋白被耗尽。

Page说:“这些数据暗示了信号级联，这是以前不知道的由Dyrk1a突变改变的信号级联。”

许多自闭症基因

佩奇说，至少有200种不同的自闭症谱系障碍高自信风险基因已经被确认，但对它们的作用和关系知之甚少，这使诊断和治疗的开发工作复杂化。

Page估计，不到1%的自闭症谱系障碍患者携带Dyrk1a突变。其中一半的人表现出自闭症的行为特征，大约70%的人身材矮小。但他说，更多的自闭症患者表现出小头症，即头围小于平均水平，约为1 / 20。

佩奇说:“对于治疗考虑来说，重要的是，这项研究表明多种自闭症原因可能存在一个收敛点。”“这一途径的异常活动似乎在导致自闭症的各种遗传原因中都有，这表明可能有共同的分子靶点用于治疗。”

此前，佩奇的实验室发现，与自闭症相关的Pten基因突变会导致相反的结果，即大脑过度生长或大头畸形。

“我们之前不知道的是，导致小头症的信号中断，大脑生长不足，似乎是导致大头症的信号中断，大脑生长过度的反面。”Page说。

因此，他们假设，使用一种已知的生长激素，在高水平上恢复生长信号，可能会拯救大脑的灌木丛。

“我们认为，用胰岛素样生长因子1 (IGF-1)治疗，应该会增加下游信号级联的活性，这应该会导致生长的增加，”Levy说。在对Dyrk1a小鼠从出生到第7天进行治疗后，她发现情况确实如此。小头畸形改善，显微镜下脑组织神经元生长正常。

对有针对性的治疗

基于这些结果，更多的调查是必要的潜在生长激素佩奇说，这项治疗有利于少数患有自闭症、Dyrk1a突变或相关下游突变和表现，包括小头症的儿童。

许多问题依然存在。对新生的Dyrk1a小鼠进行IGF-1治疗是否也能改善小鼠的自闭症样行为仍在研究中，Levy补充道。此外，目前还不清楚在小鼠大脑发育过程中是否存在一个关键的治疗窗口，如果存在，这个窗口可能有多大。

在人类中，神经前体细胞在怀孕的第三周开始形成。到了第七周，真正的神经元开始产生。这是一个短暂的窗口期——几十亿个神经元的产生大多在妊娠期的第20周左右完成。在神经元形成的过程中，每个神经元都会迁移到大脑形成过程中的最终目的地。一旦到达那里，它就开始与其他神经元连接，向外延伸和分支，实际上是连接发育中的大脑。大脑的快速发育伴随着出生后的经历和成长。

佩奇说，自闭症是由多种原因导致的一系列疾病，这意味着需要有针对性的、个性化的治疗来帮助寻求他们的人。自上世纪90年代以来，自闭症的患病率一直在急剧上升。美国疾病控制和预防中心的研究估计，每59名儿童中就有1名患有自闭症谱系障碍。导致自闭症的Dyrk1a突变似乎是散发性的，这意味着它们通常不是遗传而来的，而是随机出现的，Page说。

Page强调，这项研究还处于初步阶段，不能证明IGF-1可以作为一种可能的自闭症治疗药物。许多家庭经常问他，他们能为被诊断为自闭症的孩子做些什么。他建议第一步是请医生进行基因测试。

佩奇说:“这有助于了解正在发生的事情，让他们联系并找到支持，还能知道是否开始了临床试验。”“对于受影响的家庭来说，去看他们的儿科医生说‘给我的孩子这个’还为时过早。”这是评估一种潜在治疗方法是否可用于临床的第一步。”

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