生物学家发现超级增强剂，切换乳腺癌基因

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种具有高死亡率的乳腺癌的侵略性类型。目前，化疗是主要的治疗选择，但临床结果是不满意的。由香港城市大学（Coutchu）领导的一支由生物学家领导的研究团队已经确定并表现了一组特定的超强子，刺激相关关键癌症基因的活动。该研究还发现，某些特定超增强剂的缺失可以降低肿瘤细胞生长。最新调查结果可能有助于发现TNBC患者的新有效药物目标，以提高其生存机会。

传统上,癌症研究已经专注于鉴定不同类型的基因突变乳房癌症。相比之下，表观遗传回路如何影响癌症的特征仍然很不清楚。

表观遗传改变:另一种诱发癌症的方式

基因突变是DNA序列的一个或多个部分发生变化，表观遗传变化也会改变基因的DNA，但不是在序列水平上。相反，被称为表观遗传标记的特殊标记被添加到或从DNA序列中移除，从而改变蛋白质在体内的工作方式。在超增强子中含有特定的表观遗传标记。超增强子的解除管制，意味着异常的调控，因此可以诱导癌症驱动蛋白的高产量，并促进癌症的形成。

要了解这些超级增强剂如何影响TNBC细胞，Rebecca Chin Yuet-Ming博士，癌症生物学家和王昕博士，计算生物医学家，既从Cityu的生物医学科学系，连在一起领先研究。他们的调查结果发表在科学期刊上自然通信，题为“定义超级增强景观。三阴性乳腺癌multiomic剖析”。

将21个细胞系的多级表观脑测序数据与基因表达数据和临床信息进行超过4,000名患者样本，王的团队使用多种分析方法来执行深入的数据挖掘并建立特定的超强增强器 - 目标监管网络所有类型的乳腺癌。

癌症生长的关键调控因子

“我们的综合分析表明，超级增强剂的聚类足以表征不同乳腺癌亚型，”王博士说。“重要的是，基于调节网络，我们将基因FoxC1鉴定为癌症生长和转移的关键调节因子，该转移由TNBC特异性超增强剂驱动。FoxC1预测患者的生存并帮助靶向表述靶向策略的患者电路。“

许多关键的癌症驱动基因(致癌基因)，包括FOXC1和MET，已知可促进肿瘤生长，并与TNBC患者的生存期较差相关。然而，对于这些基因如何在TNBC中特异性高表达，我们知之甚少。“我们的网络生物学分析发现FOXC1是转移过程中大量基因的主调控因子。使用CRISPR/Cas9技术，我们进一步直接证明了超级增强子驱动FOXC1表达，重要的是，在小鼠模型中增强了癌症生长。”

通过对内部临床样本的分析，研究小组还了解到FOXC1的上调与更高的肿瘤分级、细胞分裂率和肿瘤浸润免疫细胞有关。

另一个TNBC-specific基因

研究人员进一步走了一步，并应用了综合方法来发现另一个新的TNBC特异性基因ANLN。ANLN已被证明与先前研究中的TNBC复发和存活率差相关。在这项研究中，该团队发现缺失ANLN的超增强剂可以降低蛋白质表达和肿瘤细胞生长。“这些调查结果表明，利用表观遗工识别TNBC中的新型球员的力量，铺平了探索这种侵略性乳腺癌的更有效的治疗目标的方法，”下巴博士说。

乳癌是女性最常见的癌症类型，本港每年约有4,600宗新诊断的乳癌病例。在所有乳腺癌中，TNBC约占10-15%。与其他类型的乳腺癌不同，TNBC不表达激素受体(即雌激素受体和孕激素受体)和一种名为Her2的蛋白质，这就是它的名字“三阴性乳腺癌”的由来。因此，TNBC是相当“看不见的”，也很难治愈，因为科学家们还没有找到一个有效的“目标”在TNBC癌细胞上的药物攻击。

TNBC通常发生在40-50岁之间，比乳腺癌患者的平均年龄要小。此外，TNBC转移的时间也更短。患者通常在治疗后5年内复发，并被认为比其他乳房有较差的预后癌症形式。

“我们希望我们的调查结果能够为开发TNBC患者的有效药物的发展，以提高他们生存的机会，”下巴博士说。

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