排出大脑碎片增强了老鼠的阿尔茨海默氏症治疗
实验性的阿尔茨海默病药物在减缓记忆力和思维能力下降方面收效甚微，科学家们不得不寻找解释。但根据圣路易斯华盛顿大学医学院(Washington University School of Medicine in St. Louis)研究人员领导的一项研究，在小鼠身上进行的新研究表明，一些实验性阿尔茨海默氏症治疗在与改善脑部液体和碎片排出的治疗相结合时更有效。
在4月28日在期刊发布的调查结果自然该研究表明，大脑的引流系统——即脑膜淋巴系统——在神经退行性疾病中扮演着关键的角色，但却未被重视。修复有缺陷的引流系统可能是开启某些阿尔茨海默氏症治疗潜力的关键。
“淋巴系统是一个水池，”合著者Jonathan Kipnis博士说，他是艾伦a .和伊迪丝L.沃尔夫杰出的病理学和免疫学教授和BJC调查员。“阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病如帕金森和额定颞痴呆症的特征在于大脑中的蛋白质聚集。如果你分手这些聚集体，但你没有办法摆脱碎片，因为你的水槽被堵塞，你没有完成太多。你必须解开水槽真的解决问题。“
在阿尔茨海默氏症患者出现健忘和思维混乱等症状的20年或更久之前，淀粉样蛋白的粘性斑块就开始在他们的大脑中形成。多年来，科学家们一直试图通过开发清除此类斑块的疗法来治疗阿尔茨海默氏症，但收效甚微。最有希望的候选药物之一aducanumab最近在一项临床试验中被证明在减缓认知能力下降方面有效，但在另一项试验中失败了，这让科学家们感到困惑。
Kipnis还是神经外科、神经学和神经科学教授，他在2015年确定脑膜淋巴是大脑的引流系统。几年后，在2018年，他证明了对系统的损害会增加老鼠体内淀粉样蛋白的积累。他怀疑抗淀粉样蛋白药物的混合和令人失望的表现可以用阿尔茨海默氏症患者淋巴功能的差异来解释。但是证明这一直觉是有挑战性的，因为没有工具可以直接测量一个人的脑膜淋巴管的健康状况。
在这项研究中，Kipnis和他的同事们采用了一种间接的方法来检查阿尔茨海默氏症患者大脑中的排水系统。这项研究是与生物治疗公司PureTech Health合作进行的。
认为堵塞的流失的影响可能会溢出到微胶质细胞上，作为大脑清理机组人员的细胞，研究人员寻找淋巴损伤的淋巴损伤，以微胶质基因表达的改变模式。Microglia在阿尔茨海默病中发挥着复杂的作用：它们似乎在疾病过程中早期缓慢淀粉样蛋白斑块的生长，但以后恶化神经损伤。研究人员禁用了一群小鼠的脑膜淋巴管，遗传地突然形成淀粉样蛋白斑块，使淋巴管在另一组小鼠中致比进行比较，并分析了微胶质细胞表达的基因的模式。
淋巴功能障碍使小胶质细胞转向一种更有可能促进神经变性的状态。奥斯卡进一步,当文章的第二作者,博士,精神病学和遗传学助理教授,而小胶质细胞的基因表达模式小鼠和人53人死亡与阿尔茨海默氏症和九死于健康的大脑人最像的小神经胶质细胞的小鼠受损的淋巴管。
Harari说:“我们在有消融脑膜淋巴管的小鼠的小胶质细胞中发现了一个特征。”“当我们协调人类和小鼠的小胶质细胞数据时，我们在人类数据中发现了相同的特征。”
另一种细胞类型，线淋巴管内部的内皮细胞，为大脑的重要性提供了额外的证据排水系统。Co-Sear Author Carlos Cruchaga，Ph.D.，遗传学和神经学的精神病学教授鉴定了来自小鼠淋巴内皮细胞中最高度表达的基因。他发现许多相同基因的遗传变异与人类阿尔茨海默氏症联系起来，表明淋巴管的问题可能导致疾病。
“到底，即使我们正在寻找特定的细胞类型和特定的途径，大脑是一个大器官，”Cruchaga说。“淋巴系统是如何从大脑中清理垃圾。如果它不起作用，一切都会被凝聚起来。如果它开始更好地工作，那么大脑中的一切都更好。我认为这是一切的一个非常好的例子连接，一切都会影响大脑健康。“
为了弄清增强淋巴功能是否有助于治疗阿尔茨海默氏症，研究人员研究了在基因上容易形成淀粉样斑块的老鼠，这些老鼠的淋巴系统由于年龄或损伤而受损。他们用小鼠版本的实验性阿尔茨海默病药物aducanumab或BAN2401，以及血管内皮生长因子C(一种促进淋巴管生长的化合物)来治疗这些动物。联合治疗比单独使用抗淀粉样蛋白药物更能减少淀粉样蛋白沉积。
“在小鼠研究和现在在人类研究中，已经有几种抗体在减少淀粉样蛋白沉积方面非常有效，”合著者、安德鲁·b·和格雷琴·p·琼斯教授和神经学系主任David Holtzman医学博士说。“一些企业现在似乎也在放缓增长认知能力下降患有轻度痴呆或由阿尔茨海默氏症引起的轻度认知障碍的人。然而，认知影响并不大，人们想知道脑膜淋巴系统功能障碍是否与目前观察到的对认知的有限影响部分相关。脑膜淋巴系统似乎不仅影响阿尔茨海默病中淀粉样蛋白成分的进展，而且还影响免疫治疗的反应。也许对这个系统的理解是阿尔茨海默病药物开发领域所缺少的一部分，随着人们对它的关注的增加，我们将更好地把这些有前途的候选药物转化为治疗方法，为患有这种毁灭性疾病的人提供有意义的好处。”
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