多样化的治疗性抗体:从一种，到许多潜在的不同用途

一种用于抗病抗体的新方法可能导致传染病，免疫疾病和甚至癌症的更广泛的药物。

的免疫系统自然产生巨大的品种抗体对抗疾病。针对特异性治疗靶标产生的治疗性抗体 - 已被使用数十年来调节免疫系统或根据疾病安静下来。但是，有些人在其对目标和特异性的附着的附近的亲和力方面没有实现最大潜力 - 其仅与其预期目标作出反应的能力。

“在这项研究中，我们发现了一种利用免疫系统的力量来修改治疗性抗体的方法，”Frederick Alt博士说，他是波士顿儿童医院细胞和分子医学项目(PCMM)的主任，他的团队开发的技术在一篇论文中描述PNAS。

他的团队已经开发出一种“高通量”抗体，产生小鼠模型方法，以产生具有更高亲和力或改性特异性的抗体变异。它们成功地使用该方法以创造针对人PD1的多元化抗体，其抑制免疫应答中的T细胞，例如抗肿瘤细胞。

“相对于体外抗体开发平台，我们的体内方法可以产生一些更适合临床应用的抗体，”Alt补充说。

抗体是如何产生的

B细胞通过在称为V（d）J重组的过程中，通过将三种类型的基因段带一起产生抗体。与骰子的卷一样，这些变量（v），多样性（d）和连接（j）基因重新排列以产生大量组合。一旦组装，这些基因段最终会导致识别来自传染病甚至癌细胞的抗原的抗体的大型目录或曲目。

Alt说:“但是大多数抗体的多样性并不是来自不同的V、D和J本身，而是来自改变V(D)J连接的酶活性。他补充说:“这比v、d和j组合产生的抗体多样性多出数百万甚至数十亿倍。”

多元化的抗体

基于这些原则，该团队开发了一种人源化小鼠模型方法，使抗pd1治疗性抗体多样化——与nivolumab (fda批准用于癌症免疫治疗的抗体)密切相关的版本——并产生具有新特性的变体。首先，他们将抗pd1抗体分解成不同的V、D和J基因片段，并在抗体最易变化的部分附近引入更多的连接多样性——抗体与靶标或抗原结合的区域。

然后用抗原免疫生物小鼠对该改性抗体免疫。然后小鼠制成了不同版本的抗体的整个曲目。“出于这一套抗体中，许多突变出现，真正改变了原始序列，”Alt说。然后，该团队分析了多元化的抗体收集，针对不同的性质测试，包括亲和力和特异性。

更多抗体，不同的功能

这种方法不仅产生了更多样化的治疗性抗体从原来的抗pd1抗体，而且这些新抗体有一些不同的性质。“我们发现许多新的抗体可以做和我们最初的抗体一样的事情，这是我们所期望的，”合作者，Alt实验室的田明博士说，“但最有趣的是我们发现抗体的作用正好相反;它不但没有抑制PD1活性，反而增强了PD1活性。这意味着你可以把这种新型抗pd1抗体用于其他用途。”例如，理论上它可以用来抑制不必要的t细胞活性，例如在自身免疫疾病中。

“这篇论文就像开始一样，因为我们想使用这种方法来创建许多不同治疗性抗体“Alt解释”。例如，他的团队已经使用该技术来创建针对SARS-COV-2蛋白的抗体来治疗Covid-19。

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