基因和免疫细胞预示膀胱癌免疫治疗的成功

西奈山的研究人员已经鉴定和验证了转移性膀胱尿路上皮癌患者免疫治疗耐药相关的基因。在一项研究中发表临床癌症研究,研究小组发现了代表适应性免疫和致瘤性炎症的基因签名，这些基因签名负责免疫检查点抑制剂的敏感性或耐药性，这些药物帮助人体免疫系统识别和攻击癌细胞。

“这些发现使我们能够在那些对药物反应不太好的患者身上识别出潜在的生物标志物。免疫抑制剂检查站西奈山伊坎医学院医学(血液学和肿瘤内科)教授、资深作者Matthew Galsky医学博士说。

值得注意的是，研究结果表明个体适应性免疫和促肿瘤性炎症之间存在平衡肿瘤这两种基因特征所反映的微环境最能预测免疫检查点封锁的反应或抵抗。然后，研究人员在肿瘤微环境与免疫检查点封锁的抵抗有关，以及治疗克服抵抗的潜在靶点。

几十年来，转移性尿路上的标准治疗癌症尽管近年来PD-1和PD-L1免疫检查点抑制剂的出现使情况发生了巨大变化，但铂基化疗已成为膀胱治疗的主要手段。不过，这种治疗上的突破也有其局限性:只有20%到25%的膀胱癌患者对治疗有反应，这引发了生物医学科学家对耐药性机制的强烈探索。

“利用来自两个临床试验的RNA测序数据，以及来自一个膀胱肿瘤队列的单细胞RNA测序数据，我们确定了与适应性免疫和改进检查点抑制剂结果相关的基因子集和免疫细胞，在尿路上皮癌患者中，一个亚群与促肿瘤性炎症和对PD-1/PD-L1阻滞的耐药性有关。

这项研究是第一次同时使用人类膀胱肿瘤的个体和单细胞RNA测序来研究免疫疗法的耐药性。批量测序检查肿瘤中每个细胞表达的基因组合，而单细胞测序——一项在肿瘤研究中越来越重要的技术癌症研究-聚焦于每个单个细胞的基因表达，从而产生了对构成肿瘤的细胞的复杂性和异质性的前所未有的认识。

通过这种RNA测序的组合，例如，研究人员学到了，例如，肿瘤微环境内的适应性免疫和促致瘤炎的平衡可以确定尿路上皮癌中的PD-1 / PD-L1抗性。适应性免疫是人体识别和响应特定的外来侵略者的能力，而亲致致致瘤炎症是免疫系统的反应性反应，可最终燃料生长和癌症的进展。

“如果肿瘤微环境更倾向于适应性免疫，免疫治疗的积极结果的机会就更大，”Galsky博士解释说，他是Tisch癌症研究所转化研究副主任和膀胱癌卓越中心的联席主任。“另一方面，如果肿瘤微环境倾向于致瘤性炎症，那么单独使用PD-1/PD-L1检查点抑制剂不太可能成功，可能需要新的联合疗法。”

西奈山的研究人员创造了术语“2IR分数”来衡量这种平衡。

通过全面的RNA分析，研究小组不仅确定了治疗耐药的潜在生物标志物，而且确定了白细胞的一个特定亚群，即髓样吞噬细胞，它与致瘤性炎症有关，因此也与耐药有关。因此，它们是结合免疫疗法如PD-1/PD-L1封锁和旨在克服髓系细胞耐药的药物的治疗方法的前瞻性靶点。这些新的组合策略现在正在纳入未来的临床试验。

“我们的研究表明，骨髓的一种特定细胞状态细胞潜在的致瘤性炎症导致了很大比例的尿路上皮性膀胱癌患者对免疫检查点封锁的抵抗。“这是一项重要的发现，我们相信它可以为开发有效的联合疗法提供更好的重点和方向——不仅适用于膀胱癌，也适用于其他类型的肿瘤。”

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