饥饿游戏：揭开大脑中饥饿开关的秘密

对于大脑食欲控制方面有遗传缺陷的人来说，无论你吃多少，总是感到饥饿，这是他们每天的挣扎，通常会以严重肥胖告终。在一项研究中发表科学4月15日，Weizmann科学研究院的研究人员与来自伦敦王后大学和耶路撒冷希伯来大学的同事一起揭示了大脑中饥饿的主力开关的行动机制：Melanocortin受体4，或MC4受体短。他们还澄清了这种开关如何由Setmelanotide（IMCivree）激活，该药物最近批准用于治疗由某些遗传变化引起的严重肥胖症的治疗。这些调查结果在饥饿的途中揭示了新的光线，并且可能有助于发展改善的抗肥胖药物。

MC4受体存在于被称为下丘脑的大脑区域，位于一簇神经元中，这些神经元通过处理各种与能量相关的代谢信号来计算身体的能量平衡。当MC4被激活，或者像正常情况一样“打开”时，它会发出让我们感到饱的命令，这意味着从大脑的角度来看，我们的默认状态是饱足。当我们的能量水平下降时，下丘脑簇产生一种“进食时间”激素，使MC4受体失活或关闭，发出“饿了”的信号。我们吃完后，会释放第二种“我吃饱了”的荷尔蒙。它与MC4上相同的活性位点结合，取代饥饿激素并使受体返回——让我们回到饱腹默认状态。使MC4丧失活性的突变会使人持续感到饥饿。

MC4是抗肥胖药物的主要目标，例如SetMelanotide，精确地是因为它是主交换机：转动它可以控制饥饿，同时绕过所有其他相关信号。但到目前为止，这是未知这种饥饿开关的工作原理。

新的研究开始于一个家庭的困境，其中至少八名成员困扰着持续的饥饿，严重肥胖 - 大多数人大多数超过70的体重指数，即大约三倍的规范。他们的病史哈达以色列人的注意力医学专业的学生在耶路撒冷希伯来大学(Hebrew University of Jerusalem)的丹尼·本·兹维(Danny Ben-Zvi)博士的指导下，他正在进行有关肥胖机制的博士研究。israel震惊的是，这个家庭的困境是由于家族中的一个单一突变:一个影响MC4受体的突变。她向魏茨曼的化学和结构生物学部门的莫兰·谢勒夫-贝纳米博士(Moran Shalev-Benami)请教，询问电子显微镜的新进展能否帮助解释这种特殊的突变为何会产生如此毁灭性的影响。

Shalev-Benami推出了一项研究MC4的结构，邀请以色列加入她的实验室作为访问科学家。与实验室中的博士后研究员博士，以色列从细胞膜隔离大量的纯MC4受体，使其与SetMelanotide结合并使用低温电子显微镜确定其3D结构。该研究是与来自伦敦王后大学的Peter J. McCormick博士和耶路撒冷希伯来大学MASHA Y. NIV教授进行了合作进行的。

3D结构显示，setmelanotide通过进入其绑定口袋来激活MC4受体，也就是说，通过直接敲击发出饱腹感信号的分子开关，甚至比天然饱腹感激素更有效。研究还发现，这种药物还有一个令人惊讶的辅助物:一种钙离子进入囊袋，增强药物与受体的结合。在生化和计算实验中，科学家们发现，与药物类似，钙也有助于天然的饱腹激素。

McCormick:“钙帮助饱腹激素激活MC4受体，同时干扰饥饿激素并降低其活性。”

“这是一个真正意外的发现，”Shalev-Benami说。“显然，饱腹腹导信号可以成功与饥饿信号竞争，因为它可以从钙的辅助中受益，这有助于大脑在我们吃饭后恢复”我充满“感觉。”

MC4的结构也揭示了药物的进入导致受体的结构变化;这些变化似乎启动了神经元内的信号，导致饱腹感。这项研究解释了MC4受体的突变是如何干扰这种信号传导的，并导致这种信号传导永无止境饥饿并最终肥胖。

此外，科学家们还发现了将MC4与同一家族中的类似受体区分开来的关键热点。这将使设计只与MC4结合的药物成为可能，避免与其他药物相互作用可能引起的副作用受体。

Shalev-Benami说:“我们的发现可以帮助开发更好的、更安全的抗肥胖药物，以更高的精度瞄准MC4R。”

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