日本研究团队发现新型遗传线粒体障碍

DNA连接酶蛋白质，促进形成独立的DNA链之间的结合，在DNA的复制和维护中起着关键的作用。人类基因组编码三种不同的DNA连接酶蛋白，但只有其中一种——DNA连接酶III (LIG3)——在线粒体中表达。因此，LIG3对线粒体健康至关重要，小鼠的同源蛋白失活会导致严重的线粒体功能障碍和早期胚胎死亡。

在最近发表在同行评审期刊上的一篇文章中脑由藤田卫生大学附属医院(Fujita Health University Hospital)的谷口池(Mariko Taniguchi-Ikeda)博士领导的一个由欧洲和日本科学家组成的研究小组，描述了一组七名患有一种新型线粒体疾病的患者，这种疾病是由编码LIG3蛋白质的双等位基因变异引起的。他们的报告对患者的症状进行了描述，并对突变的影响进行了机械性探索。

对于Taniguchi-Ikeda博士，调查开始欲望帮助年轻的病人。“我想对受影响的患者做出明显的临床和遗传诊断，”她解释说：“因为他的哥哥已经过去了，幸存的男孩被提到我的门诊病房进行详细的遗传测试。”通过从存活的患者进行DNA的全外膜测序，Taniguchi-Ikeda博士发现他从他的父亲和来自他母亲的P.R811TER Lig3变种继承了P.P609L Lig3变体。父母一直保持死者的兄弟干脐带，并通过分析从该来源中提取的DNA，Taniguchi-Ikeda博士证实兄弟携带相同的Lig3变体。

Taniguchi-Ikeda博士发现了一种新的线粒体遗传性疾病，他希望通过识别其他具有致病性LIG3变异的患者来进行进一步的研究。她在日本没有发现其他类似的病例，但通过与藤田卫生大学的堤真子博士和欧洲的研究人员合作，包括博洛尼亚大学的埃琳娜·波诺拉教授和费拉拉大学的罗伯托·德·乔治教授，她了解到有两个欧洲家庭也受到了这种变异的影响。一个是一个意大利家庭的三个兄弟都继承了p.K537N变体从他们从他们的母亲,父亲和p.G964R变体和另一个是荷兰的家庭,两个女儿继承了从他们的父亲和p.C999Y p.R267Ter变体变体从他们的母亲。

这些患者经历了复杂的综合征，包括严重的肠道运动障碍和神经异常，作为最一致的观察临床体征。神经系统异常包括白质脑病、癫痫、偏头痛、卒中样发作和神经源性膀胱。肠道的显著变化是肌神经元数量减少，纤维化和弹性蛋白水平升高。肌肉病理评估显示细胞色素C氧化酶染色强度降低。

为了更好地描述患者的LIG3突变是如何导致这种表型的，研究人员在体外和斑马鱼身上进行了实验。患者源性成纤维细胞的体外实验显示，这些突变导致LIG3蛋白水平降低和连接酶活性降低。随之而来的线粒体DNA维护缺陷将有助于解释患者的症状。对斑马鱼的实验表明，破坏lig3基因会产生类似于在患者身上观察到的大脑改变和肠道运输损伤。

该研究提出了一种新的疾病，这是由于在维持线粒体DNA维持中发挥着关键作用的基因产生的新疾病。在描述这些调查结果的重要性时，Taniguchi-Ikeda博士的结论是，“我们的研究可以促进诊断线粒体疾病患者的努力。我们的发现也将有利于未来调查线粒体DNA修复系统。”

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