新地图将数千种遗传变异链接到疾病基因

基因组 - 范围的协会研究（GWAs）鉴定了数千种与各种疾病相关的遗传变异。但这些研究通常不会缺乏建立遗传变异来带来特定性状或疾病的内容。

曾在麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所(Broad Institute of MIT)做博士后研究员、现为斯坦福大学(Stanford University)助理教授的杰西·恩格里茨(Jesse enggreitz)说:“挑战在于，这些变体中的许多都难以解释。”当基因变异出现在基因组中不为蛋白质编码的区域时，比如被称为增强子的区域，它们就更难解释。这些非编码元件调节基因的活性，而这些基因往往位于离增强子很远的地方，而且它们在不同类型的细胞中作用不同。

为了解决这个问题，恩格里茨在Broad的时候，和Broad的合作者一起开发了一个模型这预测了增强子调节特定细胞类型的基因。现在,一个合作努力今天发表于此自然由Engreitz和Broad创始导演Eric Lander（休假）带领，使用该模型来创建连接增强器的地图目标基因在131种细胞和组织中。利用这些地图，该团队将GWAS研究中的5000多个信号与包括癌症和心脏病在内的72种性状和疾病的近2250个基因联系起来。

“我们现在有能力全面观察许多类型的细胞，并且第一次对这些非编码增强子和变异体的作用做出合理准确的预测，”enggreitz说。

该团队还表明，它们的模型称为逐个活动（ABC）模型，准确地预测哪些增强剂含有炎症性肠病（IBD）的风险变体。该研究表明IBD的可能生物学机制，并设定了进一步研究其他疾病的监管要素的阶段。

提高模型

研究人员的ABC模型预测哪些增强剂根据两个相对简单的因素调节哪种基因：增强子及其靶基因的启动子如何接触，以及增强者的活动水平。在他们的研究中，该团队将其模型应用于代表不同细胞类型，组织和细胞系的131个样本，以创建超过100种地图，其预测每个样品中的增强剂及其潜在基因靶标。

科学家们很快意识到，这些地图可以帮助他们识别与某些性状或疾病有关的基因变异。他们发现，之前在GWASs中发现的IBD变体经常与预测的增强子重叠。此外，IBD风险变异发生在与IBD相关的细胞类型，如免疫细胞肠道。

该团队接下来将其模型应用于72个疾病和特征，并将5,036个GWA信号联系在2,249个基因。这些基因，577似乎通过在不同细胞类型中的增强剂中的变体具有多种性状或疾病的作用。研究结果表明ABC模型可以帮助研究人员识别可与疾病相关的增强剂内的变体，并选择在研究疾病机制时关注哪种细胞类型。

“我们的模型可能对我们来说真正有用，缩小了缩小选择，”Joseph Nasser，以前是一名员工科学家，现在是加州理工学院的研究生，以及该研究的五位第一个共同作者之一。“如果我们感兴趣的变体与预测调节基因的增强剂重叠，但这只是几种细胞类型，这是一种巨大的帮助，试图弄清楚该变异如何介导疾病风险。”

对炎症性肠病

为了验证他们的模型，研究人员观察了一种特定的增强剂，模型预测这种增强剂与一种名为PPIF的基因有关。该基因为亲环蛋白D编码，这是一种参与细胞产生能量线粒体活动的蛋白质。研究小组在他们预测的增强子中发现了一种与IBD相关的变异，这表明增强子在IBD中可能很重要。通过在实验室中调节一种免疫细胞中的这种增强剂，研究小组发现这种增强剂调节了细胞的线粒体功能。研究结果有效地将研究小组的一项预测与细胞内的实际活动联系起来。

该研究是研究IBD的一步，这影响了美国约有300万人的成年人。更广泛地，它还有助于研究人员在庞大的人类基因组的部分中对特定的疾病或特征。“这将真正加速理解不同功能的过程，因为我们现在可以锁定我们应该研究的确切细胞类型和基因组合，”恩格尔茨说。“这项研究汇集了来自世界各地具有不同专长的人。这是一次与许多人的惊人合作。”

其他四位共同第一作者是布罗德大学的Drew Bergman，现在Bristol Myers Squibb的Charles Fulco，柏林自由大学的Philine Guckelberger和斯坦福大学的Benjamin Doughty。

科学家使用从一个人收集的数据产生了超过100个增强剂基因图。他们希望继续炼制他们的模型，并且更多这样的地图将来自不同的人，并在数百人中产生细胞类型纳赛尔说。“这项研究更多关于在这个问题上打开书，而不是关闭它。”

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