POT1基因突变易诱发神经胶质瘤，并以性别特异性方式影响生存率

贝勒医学院(Baylor College of Medicine)的研究人员和其他机构的合作者发现，POT1基因已知与神经胶质瘤(最常见的恶性脑瘤)的风险有关，它以一种性别特异性的方式调节其影响。研究人员发现，患有神经胶质瘤且缺乏该基因的雌性老鼠比雄性存活得更少。这促使他们研究人类胶质瘤细胞，他们发现低POT1表达与女性存活率降低相关。

发表在杂志上癌症研究该研究还表明，与男性肿瘤相比，女性肿瘤的免疫标记表达减少，细胞复制标记表达增加，这表明免疫反应和肿瘤细胞增殖似乎参与了有利于肿瘤生长。

这项研究开始于贝勒的Benjamin Deneen博士的实验室和Melissa Bondy博士的实验室的合作，之前在贝勒，现在在斯坦福大学。邦迪和她的小组从流行病学的角度研究神经胶质瘤的家族或遗传形式。他们的研究发现，POT1基因突变与神经胶质瘤发生的风险有关。

在目前的研究中，研究人员试图确定Pot1突变是否会影响在Deneen实验室中建立的小鼠模型的神经胶质瘤的发展。

“我们开始研究我们的小鼠模型中的Pot1基因并检查这是否受到胶质瘤肿瘤的发展和生长，”贝勒神经外科助理教授Ali Jalali博士说。

Jalali和他的同事们分别研究了雄性和雌性老鼠，在他们的首次分析中，他们汇集了来自这两组老鼠的数据。

Jalali说:“这项分析表明，po1的缺失似乎不会影响肿瘤的生长。”但随后，一名团队成员分别研究了男性和女性的反应。出乎意料的是，我们发现在没有Pot1的情况下，雌性老鼠的神经胶质瘤生长得更快。女性的寿命也比男性短。”

研究小组随后调查了胶质瘤肿瘤中POT1表达水平是否与患者的性别依赖性生存相关。“我们发现，在人脑胶质瘤中，POT1表达的减少也具有性别依赖的影响肿瘤的生长,”贾拉里说。

接下来，研究人员通过比较，研究了什么可以调节缺乏po1的性别依赖效应基因在有或没有POT1的胶质瘤中表达。他们在人类胶质瘤样本和动物胶质瘤模型中进行了这些分析。

“在没有Pot1的情况下观察到，在小鼠和人类中，对参与免疫应答的基因表达的性别特异性效果，”Jalali说。“已知一些这些基因有助于激活免疫细胞例如T细胞和巨噬细胞，这些细胞已被证明在癌症生长中发挥作用。我们也仔细观察了肿瘤，发现女性小鼠与男性相比，缺乏Pot1基因的肿瘤免疫细胞浸润较少。这暗示了一种可能性，性别依赖的变化免疫反应导致观察到肿瘤侵袭性的性别差异因损失损失而受到损失。“

此外，Jalali和他的同事们比较了添加了Pot1和不添加Pot1的胶质瘤细胞的增殖能力，发现不添加Pot1的女性胶质瘤细胞比男性胶质瘤细胞增殖更多。他们还发现，在端粒(染色体的尖端)的长度和DNA损伤的标记物上，存在着一致的性别依赖效应。

“综上所述，我们的结果不仅表明，Pot1基因突变促进了胶质瘤以性别依赖的方式发展，而且支持突变可能通过增加神经胶质瘤的发展。肿瘤Deneen是这项工作的通讯作者，同时也是贝勒大学神经外科的教授和Dr. Russell J.和Dr. Marian K. Blattner主席。“重要的是，在我们的动物模型和人类胶质瘤中，POT1效应都是依赖于性别的。我们感兴趣的是了解POT1如何在胶质瘤和其他癌症中导致这种性别依赖效应，以及是否其他与胶质瘤相关的基因也以这种方式起作用。”

“这是一次伟大的合作，”这项研究的合著者邦迪说。“令人兴奋的是，我们能够将在人类家庭流行病学研究中发现的结果转化为动物模型。我们在动物模型中表明，Pot1对胶质瘤的生长具有功能性意义。了解POT1突变如何促进神经胶质瘤以性别相关的方式发展将为如何管理和治疗这种疾病提供重要的新见解。”

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