逆转小鼠应激反应不良的遗传原因
![Deleting the Ophn1 gene causes mice to respond to stressful situations with an inappropriate helpless behavior. CSHL Professor Linda Van Aelst and her lab wanted to know the exact location in the mouse brain affected by the lack of Ophn1 that leads to this helpless/depressive behavior. In this image of a mouse brain, the green color shows the prelimbic region of the medial prefrontal cortex, where the researchers injected a virus to delete Ophn1. Ophn1 (red) is still present in other parts of the brain. The researchers discovered that deleting the gene in only this part of the brain caused the observed failure in stress adaptation. Human brains are organized similarly, so their findings in mice may be applicable to helping human patients who experience an inability to deal with stressful situations. Credit: Minghui Wang/Van Aelst Lab, CSHL/2021 逆转小鼠应激反应不良的遗传原因](https://scx1.b-cdn.net/csz/news/800a/2021/reversingage.jpg)
每个人偶尔都会面临压力,无论是在学校、工作中,还是在全球流行病期间。然而,有些人不能像其他人那样处理好。在少数情况下,病因是遗传的。在人类中,OPHN1基因的突变会导致一种罕见的x连锁疾病,包括不良的应激耐受性。冷泉港实验室(CSHL)教授Linda Van Aelst试图了解导致特定个体对压力反应不佳的因素。她和她的实验室研究了老鼠的Ophn1基因,这是一种人类基因的模拟物,在发育脑细胞连接、记忆和抗压力能力方面起着关键作用。当Ophn1在大脑特定部位被移除后,老鼠表现出类似抑郁的无助行为。研究人员发现了三种方法来扭转这种影响。
测试压力,研究人员将小鼠放入双人笼中,介于两者之间。正常小鼠逃离房间,让他们脚下触击。但缺乏OPHN1的动物在那间房间里无助地坐在那间房间里而不试图离开。范艾尔斯特想弄清楚为什么。
她的实验室开发了一种方法来删除不同脑区的OPHN1基因。他们发现从内侧前额叶皮质(MPFC)的前列区域中除去OPHN1,该区域已知会影响行为应答和情绪,诱导无助表型。然后,该团队通过删除OPHN1删除了哪些脑电路,在脑区域中产生过多,最终是无助的表型。
了解电路
另一个细胞,型细胞,调节金字塔神经元活动,确保它不会太大。
这两个单元格彼此反馈,创建循环。
OPHN1在其中控制特定的蛋白质,rhOA激酶反馈回路这有助于规范和平衡活动。
Van Aelst发现了三种逆转无助表型的代理商。Fasudil是一种针对RhoA激酶的抑制剂,模仿缺失的OPHN1的效果。第二种药物抑制过量的金字塔神经元活性。第三种药物唤醒了内部抑制金字塔神经元。范艾斯特说:
“所以底线,如果你可以恢复内侧前额叶皮质中的适当活动,那么你可以拯救表型。所以这实际上非常令人兴奋。你应该打开任何东西。你永远不知道。一切都很奇怪。”
Van Aelst希望,了解与ophn1相关的应激反应背后复杂的反馈回路,将有助于更好地治疗人类的应激。
这项研究发表在神经元。
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