科学家揭示了使癌症患者靶向克拉斯的疗法的突变

A gene called KRAS is one of the most commonly mutated genes in all human cancers, and targeted drugs that inhibit the protein expressed by mutated KRAS have shown promising results in clinical trials, with potential approvals by the U.S. Food and Drug Administration anticipated later this year. Unfortunately, cancer cells often develop additional mutations that make them resistant to such targeted drugs, resulting in disease relapse.

现在由马萨诸塞州普通医院（MGH）领导的研究人员已经确定了这些药物可能发生的第一种阻力机制，并确定了克服它们的策略。调查结果发表在癌症发现。

通常出现的克拉斯的一个变异版本癌细胞被称为KRAS(G12C)，它会产生一种突变的KRAS蛋白质，允许细胞在体内生长和扩散。“现在，随着KRAS(G12C)抑制剂的发展，KRAS突变型癌症的治疗前景正在迅速发展，”联合首席作者Jessica J. Lin医学博士说，她是胸椎癌症中心和MGH特米尔靶向治疗中心的主治医生。KRAS(G12C)抑制剂adagrasib和sotorasib最近在晚期KRAS(G12C)突变癌症中显示出了良好的疗效和安全性。

虽然这些可能是挽救许多患者生命的疗法，但耐药性是可以预见的。这就是阿达格拉西布治疗肺部的早期临床试验中的一名妇女的情况癌症。在肿瘤最初缩小后，她的肿瘤又开始生长。

林和她的同事们分析除了KRAS（G12C）之外还揭示了各种新的肿瘤突变。有趣的是，许多这些突变最终重新激活了信号通路由克拉斯（称为RAS-MAPK途径）的KRA驱动，这参与了细胞生长和分裂。此外，该团队发现了一种新型KRAS（Y96D）突变，其进一步改变了KRAS（G12C）蛋白的结构，使得它不再被Adagrasib，Sotorasib或其他抑制剂堵塞。然而，实验表明，一种KRA（G12C）抑制剂，其以不同的方式结合到KRA的活性状态，仍然可以克服这种多突变KRA蛋白。

“我们的结果表明了不同KRAS抑制剂的合理设计的作用，以克服患者KRAS（G12C）抑制剂的抗性，”林说。“另外，对RAS-MAPK重新激活的不同突变的收敛性表明，KRAS（G12C）抑制剂的影响较大，可以与其他药物相结合，例如下游RAS-MAPK途径抑制剂。这些是需要进一步探索的所有领域。“

林强调，这项研究只是冰山一角。她说:“我们需要扩大我们的发现，更好地了解KRAS(G12C)抑制剂和其他突变特异性KRAS抑制剂治疗的患者耐药性机制的范围。”“目前正在进行的全面了解KRAS抑制剂耐药机制的努力，将对开发新的治疗方法和改善KRAS突变癌症患者的护理至关重要。”

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