小细胞肺癌:科学家发现了两种新的治疗方法

利用小细胞肺癌样本，生物学家西尔维娅·冯·卡尔斯泰特博士领导的一个研究小组发现了两种诱导肿瘤细胞死亡的新方法。激活铁下垂可以靶向肿瘤细胞的两个亚群之一:氧化应激引起的铁依赖细胞死亡。在第二种亚型中，氧化应激——从而导致细胞死亡——也可以以不同的方式诱导。这两种类型的细胞死亡必须由药物同时触发，以杀死大部分肿瘤。这项研究的结果已经发表在自然通讯。

尽管在治疗上有很多进步，但小细胞肺癌的诊断意味着预后特别差。在德国，每年有多达8000个小细胞肺癌(SCLC)新病例被诊断出来。在诊断的时候，癌症已经发现了许多漏洞来逃避人体的免疫系统。“传统”细胞死亡机制，如调节细胞死亡细胞凋亡，通常在这个阶段就已经失活了。这样,肿瘤细胞可以继续分裂和扩散，几乎不受干扰。

小细胞肺癌的特点是细胞分裂率高，对化疗有良好的反应。“不幸的是，在许多情况下，化疗的成功是短暂的，因为肿瘤细胞迅速产生耐药性治疗。此外，肿瘤不仅由一个，而且由几个组成细胞类型——所谓的亚型——每个都使用独特的策略来逃避致命治疗，”von Karstedt说，他是cead衰老研究卓越集群的研究组长，该集群是科隆大学翻译基因组系和科隆分子医学中心(CMMC)。这就是她的研究的用武之地。这位生物学家探索了已经被灭活的细胞死亡机制癌症细胞以及哪些药物仍然可以作为治疗的目标来杀死肿瘤。

研究小组使用了诊断时采集的患者样本，从而描绘了treatment-naïve肿瘤。为了找出仍然存在的细胞死亡途径，科学家们比较了肿瘤内外患者细胞的基因活性。在治疗前的早期阶段，肿瘤内部对传统细胞死亡机制重要的信号通路已经被关闭。相反，在癌细胞中，对于铁依赖细胞氧化损伤死亡(铁下垂)的激活重要基因被强烈激活。

简单来说，小细胞肺癌细胞可分为两种类型:神经内分泌细胞和非神经内分泌细胞。在神经内分泌细胞亚型中，活跃的基因更多，而这些基因通常存在于产生激素的神经细胞中。属于其他子类型的单元格不具有此属性，因此分组为non-神经内分泌细胞。“几项实验表明，非神经内分泌类型的细胞可以被布硫氨酸亚砜杀死，它会引起铁下垂。在属于神经内分泌亚型的细胞中，我们发现它们保护自己免受氧化应激从而导致细胞死亡——产生抗氧化剂。然而，通过添加抗氧化抑制剂Auranofin，我们也能够杀死这些细胞，”该论文的主要作者、博士研究员克里斯蒂娜·贝伯解释道。

关于这些发现在小细胞肺癌治疗中的可能应用，生物学家们做了一个重要的观察:当只针对两个通路中的一个时，也就是针对两个通路中的一个。在一种由两种亚型细胞组成的肿瘤中，癌细胞能够逃避这种致命的治疗。他们通过调整他们的基因表达切换到能够抵抗各自的单途径靶向治疗的亚型来做到这一点。

“当我们应用一种联合疗法时，我们去掉了这条逃跑路线。这项研究的特别之处在于，我们使用的药物已经经过了广泛的临床试验，甚至已经被批准用于治疗其他疾病。”von Karstedt解释道。触发上睑铁下垂症的布硫氨酸亚砜已经在癌症治疗的临床试验中。金盐Auranofin，它能阻止体内产生保护性抗氧化剂癌症几十年来，细胞疗法一直用于治疗类风湿性关节炎。

未来使用这种联合治疗的临床研究将阐明这种靶向治疗选择将在多大程度上改善预后小细胞肺癌病人。

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