用于固体癌症的智能细胞疗法准备迈向临床试验

对抗癌症的免疫疗法是挽救许多患者生命的进步，但这种方法只对少数类型的恶性肿瘤有效，使得大多数实体肿瘤癌症患者的治疗选择很少。在2021年4月28日发表的两篇相关论文中科学翻译医学，UCSF的研究人员已经证明了如何工程患者对固体肿瘤有效的智能免疫细胞，打开门以治疗长期不可触及的免疫检查的各种癌症。

通过将基本的计算能力“编程”到用于攻击的免疫细胞中癌症，研究人员已经克服了许多重大障碍，这些主要障碍将这些策略从诊所中脱颖而出。这篇新论文表明，由此产生的“智能”疗法比以前的方法更精确，灵活，彻底，并且研究人员表示，他们的方法可以在不久的将来准备临床试验。

在一篇论文,研究团队由温德尔Lim博士,椅子,拜尔斯特聘教授的细胞和分子药理学,Hideho冈田克也,医学博士,博士,神经外科的特聘教授凯瑟琳·m .工厂,测试系统在胶质母细胞瘤,最激进的形式影响成人和儿童脑癌,由于肿瘤的复杂性，医生还没有成功地用免疫疗法治疗。该团队展示了这种新系统，它使用一个两步的过程来寻找癌细胞，可以完全清除小鼠大脑中的人类病人来源的肿瘤，而没有危险的副作用或复发的高风险，目前与免疫治疗相关实体肿瘤。

在第二篇论文中，Kole Roybal，Ph.D.，微生物学和免疫学助理教授，以及UCSF的麻醉教授，LED一项研究表明，该系统的组件如何切换出来可互换螺丝刀的头部，以靶向体内其他部位的其他难以治疗的癌症。该团队还确定了一套特别重要的“螺丝刀头”，这可能对卵巢，肺等器官的癌症产生强大的工具，每年杀死数万。

此外，这篇论文还解决了所谓的“T-Cell Feathion”的问题，这是一种长期挑战，其中传统的Car-T细胞 - 重新编程的入侵者狩猎免疫细胞在从事患有癌症的长时间战斗时，一些最有前途的癌症免疫治疗 - 疲惫不堪。新的智能电池通过整个战斗保持始终如一，通过直接与癌症直接切换到待机模式，通过切换到待机模式。

“这些发现解决了为这些癌症患者开发免疫疗法的所有关键挑战，”冈田说，他也是UCSF脑肿瘤免疫治疗中心的主任。“这项科学已经为临床试验做好了准备。”

将免疫疗法扩展到致命脑癌

胶质母细胞瘤是一个特别悲惨的案例，患者到目前为止还不能从CAR-T细胞中获益。在美国，每年有超过2万名成年人被诊断出患有胶质母细胞瘤或其他类型的恶性脑癌，而按照目前的治疗方法，预后很糟糕。

“这就像一个死亡判决，”冈田说，注意到脑肿瘤也是癌症相关死亡率和儿童发病率的主要原因。“孩子们恶性脑肿瘤的结果仍然令人沮丧。”

冈田是脑癌的专家，与正在开发新颖的细胞工程技术的LIM，希望改变这一点。

以前的工作鉴定了一种经常在胶质母细胞瘤细胞上发现的分子，给予研究人员希望Car-T细胞可以靶向该分子并消除致命的癌症。虽然该策略在杀死一些胶质母细胞瘤细胞方面有效，但并非所有胶质母细胞瘤细胞都显示出该分子。这允许一些癌细胞逃避汽车-T治疗，最终导致癌症的回归。

靶向其他分子具有相反但同样危险的问题。虽然在胶质母细胞瘤细胞上发现了一些分子，但它们也在健康，非脑组织（如肝脏，肾，食道和生殖器官）上发现。将这些分子与Car-T显示出这些分子的靶向细胞可能会损害健康组织并将患者放在危险之中。该捕获-22留在没有理想的分子目标的情况下留下临床医生，这是一种普遍存在的问题，其在大多数实体瘤中占据了CAR-T。

通过使用称为Synnotch的系统，科学家设计了解决这个问题的解决方案，Lim的实验室已经完善了几年的可定制分子探测器。Synnotch系统让科学家们将Car-T细胞检测在癌细胞表面上发现的特定分子，确保仅在遇到它们被编程为目标的分子时才能攻击。

为了杀死Glioblastomas，团队采取了一部小说，两步的方法。第一步使用Synnotch来为汽车提供仔细判断的能力肿瘤与身体的其他部位相比，而第二组Synnotch传感器确保了强大而综合的肿瘤杀伤反应。一旦Car-T细胞确认它们处于肿瘤中，第二组传感器被激活，允许汽车-TS基于多个脑肿瘤分子检测和杀死胶质母细胞瘤细胞。这种两步过程导致更完整的肿瘤杀灭，并阻止肿瘤细胞积累的简单突变，使它们能够避开汽车-TS。

实验结果表明，该策略是有效的。在患有人类患者来源的胶质母细胞瘤的小鼠中，synNotch car - t清除了正常t细胞或传统car - t不能清除的肿瘤，没有危险副作用的迹象。

“我们一直在说一段时间，我们应该认为这些细胞像计算机智能足够的计算机，以集成多个数据点并进行复杂的选择，”普罗斯在UCSF中指导了Cell Design Institute。“现在我们看到这一点在成人和孩子们对一个非常致命癌症的真实模型中工作。”

Synnotch是一种灵活，强大的系统，用于构建更智能的免疫疗法

第二篇论文通过识别synNotch系统的其他分子靶点，进一步证明了这种方法的有效性。研究人员搜索了公共癌症数据库，寻找在肿瘤细胞中发现的分子，这些分子可能对CAR-T治疗目前难以治愈的疾病有用。他们发现了一种叫做ALPPL2的分子，这种分子在多种癌症中都很常见，包括由石棉引起的间皮瘤，以及卵巢、胰腺和睾丸的恶性肿瘤。重要的是，这种分子很少在健康组织中发现。

在设计用于检测ALPPL2的Synnotch电路的测试中，Car-T细胞能够识别和杀死间皮瘤和卵巢癌细胞与精度。“我们可以构建能够识别ALPPL2的细胞，然后通过上调其他传感器来对抗更一般的肿瘤抗原，”同样是细胞设计研究所(Cell Design Institute)创始成员之一的罗伊巴尔说。“这是一种完全可行的临床级抗原，我们可以用来构建用于人体的细胞疗法。”

两项研究的引人注目的发现是整个癌症杀伤过程中的杂志停车在整个癌症过程中保持稳定的活动水平，消除了T细胞疲惫的挑战，阻碍了传统的汽车疗法。研究人员认为出现疲惫是因为传统的汽车-TS旨在持续表达杀戮开关，这意味着它们总是在并最终耗尽他们的资源，导致“细胞没有做任何事情，”Roybal说。

他说:“令人惊讶的是，我们的synNotch系统并不是这样的。研究人员发现，synNotch CAR-T细胞一直处于待机模式，直到它们识别出癌症，保存它们的能量。这些论文表明，有各种各样的原因，这些synNotch T-细胞可能比目前的最先进的汽车技术更好。“

---

---