乳腺癌中与软组织环境有关的治疗耐药性

加州大学旧金山分校(University of California, San Francisco)的研究人员发现，侵袭性三阴性乳腺癌(tnbc)可以通过重组和软化癌细胞周围的胶原基质来逃避治疗。这项研究将于4月2日发表在实验医学杂志(杰姆)的研究表明，软基质激活了促进癌细胞生存的信号通路，并提示靶向该通路可以提高TNBC患者化疗和放疗的有效性。

TNBC是一种侵袭性乳腺癌，生存率比其他类型的乳腺癌低。因为TNBC细胞缺乏HER2信号受体和雌激素和孕激素受体，它们不能被靶向这些蛋白质的药物消除。相反，TNBC患者通常采用手术和化疗/放疗相结合的治疗，但这些治疗往往不能完全消除肿瘤，导致局部复发和转移到其他组织。

加州大学旧金山分校外科生物工程和组织再生中心主任瓦莱丽·m·韦弗教授说:“目前，还没有可靠的方法来确定哪些患者可能反应良好，哪些患者可能对治疗产生耐药性。”“迫切需要对TNBC治疗反应的生物学基础有更深的了解，这将为治疗决策提供信息，并制定有效的克服策略治疗耐药性。"

影响治疗反应的一个因素是肿瘤内癌细胞周围的胶原蛋白和其他蛋白质的网状结构。这种细胞外基质可以激活细胞内的各种信号通路，从而决定细胞在受到压力时是否会死亡。

Weaver及其同事，包括UCSF放射肿瘤学教授兼系主任Catherine C. Park和研究生Allison P. Drain，分析了来自TNBC患者肿瘤样本中的细胞外基质。在未处理的TNBC中，胶原蛋白排列成长长的线性纤维，形成比正常健康乳房组织更硬的基质。但在接受化疗的TNBC中，剩余肿瘤中的胶原纤维重新组织形成了更柔软的基质。

“这提出了一种有趣的可能性，即软化的、重塑的细胞外基质可能与耐治疗的残余肿瘤组织的发病机制有因果关系，”韦弗说。

研究人员发现，当在较软的时，实验室或小鼠中生长的肿瘤或小鼠的肿瘤更耐辐射和化疗剂紫杉醇细胞外基质。在坚硬环境中生长的癌细胞会激活一种被称为JNK的信号蛋白，这种蛋白使癌细胞在应激时更容易死亡。相比之下,癌症细胞被一个更温和的矩阵激活一种名为NF-kB的蛋白质，它可以抵消JNK，促进细胞存活。因此，用抑制NF-kB的药物治疗小鼠可以改善其治疗反应，与放疗联合时显著减缓肿瘤生长。

Weaver和同事发现肿瘤中具有高水平NF-kB活性的TNBC患者表现出更高的治疗耐药性。NF-kB活性在治疗后仍保留的重构、软化肿瘤中也升高。

“因此，旨在调节硬度依赖的NF-κB或JNK活性的疗法可能改善tnbc的治疗反应，并提高这些患者的长期生存，”Weaver说。“然而，还需要进一步努力来阐明介导治疗耐药性的机制的本质，并开发有效的、选择性的和安全的治疗方法。”

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