首次人类基因组研究发现了13个阿尔茨海默氏症的新基因

在第一个使用全基因组测序(WGS)来发现与阿尔茨海默病(AD)相关的罕见基因组变异的研究中，研究人员已经确定了13个这样的变异(或突变)。在另一项新发现中，这项研究在AD与突触功能(神经元之间传递信息的连接点)和神经可塑性(神经元重组大脑神经网络的能力)之间建立了新的遗传联系。这些发现可以帮助指导这种毁灭性的神经疾病的新疗法的发展。马萨诸塞州总医院(MGH)、哈佛大学公共卫生学院和贝斯以色列女执事医疗中心的研究人员在《柳叶刀》杂志上报道了这些发现阿尔茨海默氏症和痴呆:阿尔茨海默氏症协会杂志。

在过去的40年里，MGH在阿尔茨海默病的遗传起源方面率先进行了研究，由Rudolph Tanzi博士领导，他是神经病学副主席和医院遗传和衰老研究部门的主任。值得注意的是，Tanzi和他的同事共同发现了这一现象基因导致早期发病(60岁之前)的家族性AD(即家族性AD)，包括淀粉样蛋白(A4)前体(APP)和早衰蛋白基因(PSEN1和PSEN2)。这些基因的突变导致淀粉样斑块在大脑中积累，这是AD的标志。

接下来发现的30个AD基因变异主要与大脑中的慢性炎症(或神经炎症)有关，而慢性炎症也会增加患这种认知疾病的风险疾病。然而，突触的丧失是与阿尔茨海默氏症痴呆的严重程度最密切相关的神经变化，但此前尚未发现该病与这些重要联系之间的明确基因联系。“这总是让人有点惊讶全基因组筛查还没有发现与突触和神经可塑性直接相关的阿尔茨海默氏症基因，”Tanzi说。

在本文发表之前，全基因组关联研究(genome-wide association study, GWAS)是鉴定AD基因的主要工具。在GWAS中，许多个体的基因组被扫描，以寻找在某一特定疾病(如AD)患者中更常见的基因变异。但到目前为止，常见的阿尔茨海默氏病相关基因变异只占不到一半的阿尔茨海默氏病遗传率。一个标准的GWAS漏掉了罕见的基因变异(这些变异在不到1%的人口中存在)，而扫描基因组中的每一个DNA的WGS解决了这个问题。

”这篇文章带给我们的下一个阶段疾病基因的发现,让我们去看整个人类基因组序列和评估罕见的基因变异,之前我们不能做,“说德米特里•Prokopenko博士,MGH McCance中心的大脑健康,他是该研究的第一作者。

Tanzi说，识别增加AD风险的不常见基因突变很重要，因为它们可能持有有关该病生物学的关键信息。“罕见的基因变异是人类基因组中的暗物质，”他说，而且这种变异的数量还很多:在构成一整套DNA的30亿对核苷酸碱基对中，每个人都有5000万到6000万个基因变异——其中77%是罕见的。

为了寻找罕见的AD基因变异，Tanzi、Prokopenko和他们的同事对来自605个家族的2247个个体的基因组进行了WGS分析，这些家族中包括多个被诊断为AD的成员。他们还分析了WGS的1669个不相关个体的数据集。该研究发现了13个以前未知的罕见的基因变异与广告有关。引人注目的是，这些基因变异与突触的功能、神经元的发育和神经可塑性有关。

”,这项研究中,我们认为我们已经创建了一个新的模板超越标准GWAS与常见的基因变异和疾病协会,你错过疾病的遗传景观,“Tanzi说,他认为潜在的方法用于研究基因的其他条件。此外，他计划利用“培养皿中的阿尔茨海默氏症”——他和他的同事们在过去十年中开发的三维细胞培养模型和大脑类器官——来探索当本文所识别的罕见突变插入神经元时会发生什么。坦兹说:“这将有助于指导我们发现新的药物。”

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