新方法识别与自闭症相关的基因，并预测患者智商

根据一些估计，数百个基因可能与自闭症谱紊乱（ASD）相关，但是难以确定哪种突变真正参与该疾病并且偶然。在期刊上发布的新工作科学翻译医学贝勒医学院的研究人员领导表明，一种新的计算方法可以有效地识别最可能与病症相关的基因，并预测ASD患者的智力残疾的严重程度，仅使用除了已经相关的基因中的罕见突变。综合征。

知道哪个基因然后贡献ASD，研究人员可以研究它们以更好地了解如何发生条件并使用它们来改善预测综合征的风险，更有效地建议潜在的结果和治疗的父母。

“ASD是一个非常复杂的条件，许多情况下没有基于当前知识的明确的遗传解释，”奥维尔博士博士博士博士博士博士博士，奥利维尔立尔格实验室的研究生博士说，该项目的发展。她目前是哈佛大学医学院的Brigham和女子医院的精神病学研究。

研究人员解释说，不是一种基因导致了大多数ASD病例。“最常见的与综合症相关的突变基因只占大约2%的病例，”Lichtarge说，他是卡伦椅和分子和人类遗传学、生物化学和医学教授分子生物学贝勒的药理学和化学生物学。“目前的思想是，综合征由大量的基因突变产生，每个突变具有轻度效果。”

挑战是鉴定哪种基因突变确实涉及该病症，而且因为有助于ASD发展的变体是单独罕见的，患者方法识别它们的患者可能不会成功。甚至目前的研究表比较了受影响的个人和不受影响的父母和兄弟姐妹的整个人口，发现只能解释一小部分的基因。

贝勒集团决定采取完全不同的观点。首先，他们向他们的分析添加了大量的进化数据。这些数据提供了广泛和开放的，但很少充分访问，突变在蛋白质演变中的作用记录，并且通过延伸，对人类变种的影响蛋白质功能。有了这个，研究人员就可以专注于最可能有害的突变。另外两个步骤进一步缩小了研究的分辨率。关注个体突变，每个个体都是独一无二的，也关注这些突变是如何在每个分子途径中累积起来的。

探索新生错义突变在ASD中的作用

研究人员研究了一组被称为错义变异的突变。虽然有些突变会严重破坏蛋白质的结构，使其失去活性，但错义突变更常见，但比功能丧失突变更难评估，因为它们只会稍微改变蛋白质的功能或严重损害它。

“一些功能突变与ASD的严重程度有关，通过减少的运动技能和智商来测量，但由于难以解释他们的困难，畸形突变并未与大型患者特征有关。影响，“贝勒的分子和人类遗传助理教授Panagiotis Katsonis博士博士说。“然而，有ASD的人更有可能携带DE Novo畸变突变，而不是De Novo失去功能突变，并且我们实验室之前开发的工具可以帮助解释这大多数编码变体。De Novo或New突变是在家庭成员中第一次出现的突变，它们不是从任何一种父母继承。“

研究人员承担了挑战，以识别亚本赛及其兄弟姐妹队的所有De Novo畸形突变，这些突变将区分患者和未受影响的兄弟姐妹。

多层方法

该团队应用了多层策略，以确定最有可能参与造成ASD的基因和突变。

他们首先通过检查Simons Simplex集合中2392个有ASD成员的家族的所有蛋白质编码基因序列，确定了一组新生突变。然后，他们使用进化行动(EA)方程评估每一个错义突变对相应蛋白质的适应度或功能的影响，进化行动(EA)方程是Lichtarge实验室之前开发的计算工具。EA方程提供了一个分数，从0到100，反映了突变对蛋白质适应度的影响。得分越高，突变蛋白的适合度越低。

结果表明，在患者组中影响1,269个基因的1,418名丧失突变中，大多数基因仅突变一次。

Koire说:“我们知道ASD是一种多基因疾病，表现在一个谱系上，我们推断，当在队列水平上检测时，导致ASD的突变可能分散在代谢途径的基因中，而不是聚集在一个单一基因上。”“如果通路的任何单个成分受到一种罕见突变的影响，就可能产生ASD的临床表现，根据特定的突变和基因，结果会略有不同。”

在不提出关于哪种基因或途径驱动ASD的先验假设，研究人员整体地看着队列并要求，其中途径在于具有比预期更高的EA分数的De Novo畸形突变？

该团队发现，分组的DE Novo畸变突变显着高于23个途径的398个基因。例如，他们发现腋生，一种用于大脑中神经元中的新轴突的途径，在其他途径中脱颖而出，因为它清楚地具有许多畸形突变，其中共同对显示有影响性突变的高EA分数显着偏见。突触传递和其他神经发育途径也是受高EA分数影响的那些。

“由于分层的所有这些不同的互补视图对生物学的突变的潜在功能影响，我们可以识别与ASD明显相关的一组基因，”Lichtarge说。“这些基因在途径中落入不一定令人惊讶的，但与神经功能有关。一些这些基因之前与ASD相关联，但其他基因以前没有与综合征相关联。”

Koire说:“我们也非常兴奋地看到，ASD相关基因突变的EA评分与患者的智商之间的关系。”“对于我们发现的与自闭症谱系障碍相关的新基因，EA得分较高的突变与患者智商较低7分相关，这表明它们具有真正的生物学效应。”

“这在许多方面打开了门，”贝勒综合分子和生物医学科学研究生课程中的研究生杨金士，杨金赛，研究生，在Lichtarge实验室工作。“它表明我们可以在ASD中学学习的新基因，并有一条道路向我们建议父母的父母突变他们的孩子的潜在结果以及如何在早期发展干预中最好地引入外部支持，这也显示出对结果有巨大的影响。”

“我们的调查结果可能超越ASD，”Lichtarge说。“这种方法，我们希望，可以在广泛的复杂疾病中进行测试。随着研究的许多基因组序列数据变得越来越多，它应该可以解释罕见的突变正如我们在这里展示的那样。这可能会比现在更好地解决各种成人疾病的多基因基础，也能提高对个体风险和发病率的估计。”

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