使用碱基编辑可持续降低胆固醇水平

碱基编辑是一种新的基因编辑方法，它可以精确地改变DNA序列中的单个构建块。通过在特定基因中植入这种点突变，由苏黎世大学(University of Zurich)领导的一个国际研究团队成功地持续降低了小鼠和猕猴血液中的高LDL胆固醇水平。这为治疗遗传性代谢性肝病开辟了可能。

脂蛋白是复合颗粒，其通过血液系统将脂肪分子输送到身体的所有组织，向细胞供应能量。一个这样的脂蛋白，低密度脂蛋白（LDL），可以运输数千分子，例如胆固醇，每颗粒。血液中的高水平LDL在临床上与心血管疾病的风险增加有关。由于LDL也可以将胆固醇载入较小的血管并因此提供更远的组织，因此它可以越来越多地阻断动脉腔，这导致动脉粥样硬化。

引入一个单一的基因突变可以阻止一种酶

由苏黎世大学（UZH）为主导的国际研究团队现已表明，一种新的精确基因编辑方法可以减少高等LDL胆固醇水平 - 基本上和可持续的。科学家介绍了一个单一的点突变编码一种叫做PCSK9的酶的基因。这种蛋白质参与了LDL胆固醇从血液到细胞的摄取。“我们在小鼠和猕猴身上诱导的基因变化成功地阻断了PCSK9，从而导致血液中低密度脂蛋白胆固醇浓度的显著降低。这为患有家族性高胆固醇血症(高胆固醇水平的一种遗传形式)的患者提供了一种潜在的治疗方法，”研究负责人、UZH药理学和毒理学研究所教授Gerald Schwank说。

用于COVID-19疫苗的RNA技术的适应性

研究人员应用的基因编辑技术使用所谓的基础编辑器。这些蛋白质可以将DNA分子的个体基础改变为另一个遗传学'文本的单个“字母” - 进入另一个。例如，adenine基础编辑器将adenine（a）转换为鸟嘌呤（g）。基础编辑器比以前的CRAP-CAS核酸酶更精确地进行这种情况，这是分子剪刀。为了将碱编辑器工具的交付传递到动物的肝脏中，研究人员适应了Covid-19疫苗中使用的RNA技术。然而，代替将编码SARS-COV2的尖峰蛋白的RNA包封成脂质纳米颗粒，它们包封了用于腺嘌呤基础编辑器的RNA编码。

准确、高效、安全

RNA-脂质纳米粒子通过静脉注射将制剂引入动物体内，导致细胞机制对碱基编辑器工具的肝脏特异性摄取和瞬时生成。“在小鼠中多达三分之二的PCSK9基因被编辑，在非人类灵长类动物中多达三分之一的PCSK9基因被编辑，导致LDL显著降低胆固醇水平,”Schwank说。此外，科学家们仔细评估了在不希望发生的地点是否发生了不具体的编辑，但没有发现这种脱靶事件的迹象。

基于RNA的代谢肝病疗法

“我们的研究表明，在非人类灵长类动物的肝脏中安装单核苷酸碱基变化，具有高效和准确的可行性。大约30%的致病遗传突变是单碱基突变，原则上可以用单碱基突变加以纠正基础编辑器”,Schwank说。因此，这种新方法可以用于治疗大量患有遗传性代谢性肝病的患者，如高胆固醇血症、苯丙酮尿症或尿素循环障碍。与传统药物相比，基因组编辑的优势在于诱导的变化是可持续的。因此，如果突变在足够数量的细胞中修复，患者将被永久治愈。

该研究发表在自然生物技术。

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