研究人员更接近基因疗法，以恢复先天失聪的听力

俄勒冈州立大学(Oregon State University)的研究人员在探索使用基因疗法使天生失聪的人获得听力的过程中发现了关键的新线索。

这项工作的中心是一个负责内耳蛋白质——耳铁蛋白的大基因。耳铁蛋白的突变与严重的先天性听力损失有关，这是一种常见的耳聋类型，患者几乎听不到任何东西。

俄勒冈州立大学理学院生物化学和生物物理学副教授科林·约翰逊说:“很长一段时间以来，耳铁蛋白似乎是一种只有一招的蛋白质。”“很多基因威尔发现有很多事情要做，但是耳铁蛋白基因似乎只有一个目的那就是在感觉毛细胞在内耳。耳铁蛋白的微小突变会使人严重失聪。”

正常情况下，耳铁蛋白基因体积太大，无法装入运载工具分子治疗，所以Johnson的团队正在考虑使用一个删节版。

由研究生Aayushi Manchanda领导的研究表明，缩短的版本需要包含被称为跨膜域而其中一个出乎意料的原因是:没有跨膜结构域，感觉细胞成熟缓慢。

约翰逊说:“这是令人惊讶的，因为众所周知耳铁蛋白有助于编码听觉信息，但从未被认为与感觉细胞的发育有关。”

研究结果今天发表在细胞的分子生物学。

约翰逊实验室的科学家多年来一直在研究耳铁蛋白分子，2017年，他们发现了一种可以编码声音的基因的截断形式。

为了测试耳铁蛋白的跨膜结构域是否需要成为基因缩短版本的一部分，Manchanda引入了一个突变，截断了斑马鱼的跨膜结构域。

斑马鱼是一种小型淡水物种，从一个细胞变成一条游鱼需要大约五天的时间。斑马鱼在分子、基因和细胞水平上与人类有着惊人的相似之处，这意味着斑马鱼的许多发现与人类直接相关。胚胎斑马鱼是透明的，很容易在少量的水中维持。

Manchanda说:“跨膜结构域将耳铁蛋白系在细胞膜和胞内囊泡上，但尚不清楚这是否是必要的，是否必须包含在耳铁蛋白的缩写形式中。”“我们发现跨膜区域的缺失导致了感觉毛发的产生细胞产生较少的耳铁蛋白和毛细胞活性的缺陷。突变也导致了成熟的延迟感觉细胞，这是一个惊喜。总的来说，结果表明跨膜结构域必须包括在任何基因治疗构造。”

在分子水平上，Manchanda发现，跨膜域的缺失导致耳铁蛋白不能正确地将充满神经递质的突触小泡连接到细胞膜上，导致神经递质释放较少。

“我们的研究表明otoferlin将囊泡固定在细胞膜是编码声音过程中神经递质释放的关键机制步骤，”Manchanda说。

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