化合物可以防止来自常见药物的心律失常形式的风险

数十种常用的药物，包括抗生素，抗突症和抗癌药物，具有延长触发收缩的电气事件的潜在副作用，产生不规则的心跳，或称​​为所谓的长QT综合征的心律失常。虽然安全在当前剂量中，但其中一些药物可能在更高剂量下具有更高的治疗性益处，但受到心律失常的风险的限制。

通过计算和实验验证，一个多机构研究人员识别了一种防止心脏电气事件的延长的化合物，或者动作电位，当组合服用时，导致更安全使用和扩展这些药物的治疗效果的重大步骤。该团队发现，该化合物，名为C28，不仅可以防止或逆转对动作电位的负面生理效应，但是当单独使用相同浓度时不会导致正常动作电位的任何变化。通过合理的药物设计发现的结果在线发表于5月14日在线发布国家科学院的诉讼程序。

研究团队由华盛顿州华盛顿州华盛顿大学的生物医学工程教授，在圣路易斯的工程学教授领导;伊拉科恩，博士，博士，杰出的生理学和生物物理学教授，医学教授，斯托尼布罗鲁克大学文艺复兴院医学院分子生物学研究所;和密苏里州大学的Dalton心血管研究中心和Dalton心血管研究中心和数据科学与信息学院的成员和小勤邹。

有问题的药物以及已经从市场拉出的少数人导致心跳的Qt间隔延长，被称为已获得的QT综合症，使患者倾向于心律失常和猝死。在极少数情况下，LONG QT也可能是由代码中的特定突变引起的离子通道蛋白，传导离子电流以产生动作电位。虽然有几种类型的离子渠道在心脏中，其中一种或多种可能导致这种心律失常，这导致每年约200,000至300,000人突然死亡，而不是来自中风，肺癌或乳腺癌的死亡。

该团队选择了一个特定的目标，因为这是这项工作，因为它是两者之一钾渠道在动作潜力期间激活，IKR（迅速）和IK（慢速）。

“迅速的人在行动潜力中发挥了重要作用，”世界顶部的电生理学家之一Cohen说。“如果你阻止它，长Qt结果，你得到了一个长的动作潜力。IKS非常慢，贡献正常动作潜在持续时间。”

这是典范的这种差异，建议增加的IK可能不会显着影响正常的电活动，但可以缩短长期的动作潜力。

CUI是一个国际被誉良的离子渠道专家，团队希望通过补偿电流的变化和通过增强IK来确定QT间隔的延长是否可以防止QT间隔的延长。它们鉴定了IKS钾离子的电压传感结构域上的网站渠道可以访问小分子。

一位专门开发用于预测蛋白质相互作用的新的和高效算法的国际公认的专家，以及该团队使用IKS信道蛋白的KCNQ1单元的原子结构来计算筛选目标的四分之一的一百万个小型化合物的文库该kCNQ1蛋白单元的该电压感域。为此，他们开发了称为MDOCK的软件，以测试小化合物在硅中与特定蛋白质的相互作用，或计算。通过识别小化合物的几何和化学性状，它们可以找到适合蛋白质的高科技，3-D拼图拼图的那个。虽然听起来很简单，但过程非常复杂，因为它涉及蛋白质和小化合物的电荷相互作用，氢键和其他物理化学相互作用。

“我们了解问题，实现巨大进步的方式是识别弱点和挑战并解决它们，”邹说。“我们知道蛋白质的功能和结构细节，因此我们可以使用算法将每个分子停靠在原子水平上的蛋白质上。”

一个接一个，zou和她的实验室与蛋白质Kcnq1停靠了潜在的化合物，并比较了每一个的结合能量。他们选择了大约50名候选人，非常负面，或紧绷，束缚能。

然后，崔和他的实验室使用Zou的实验室中硅中鉴定的50名候选者中的实验确定了C28。它们通过测量在各种浓度的C28中测量IKS信道的电压依赖性激活的移动来验证对接结果，以确认C28确实增强了IKS信道功能。他们还研究了一系列基因改性的IKS频道，以揭示C28在硅筛选中的基位的结合。

科恩和他的实验室从哺乳动物模型中测试了心室肌细胞的C28化合物，表达与人类相同的IKS频道。他们发现C28可以防止或逆转药物诱导的药物诱导的电信号延长在心脏细胞膜上，并在相同剂量下最小地影响正常动作电位。他们还确定对心房肌肉细胞没有显着影响，对药物潜在使用的重要控制。

“我们对此非常兴奋，”科恩说。"In many of these medications, there is a concentration of the drug that is acceptable, and at higher doses, it becomes dangerous. If C28 can eliminate the danger of inducing Q-T prolongation, then these drugs can be used at higher concentrations, and in many cases, they can become more therapeutic."

虽然该复合需要额外的验证和测试，但研究人员表示，这种化合物或其他人的潜力巨大潜力，可以帮助将二线药物转化为一线药物，并将其他人退回市场。借助华盛顿大学技术管理办公室的援助，他们已经获得了复合品，崔立公司成立了一个创业公司，vivocor，继续在化合物上工作，也可以像潜在的药物候选人一起工作。这项工作得到了领导力和企业家加速计划（LEAP）发明人挑战Grant华盛顿大学在2018年，由技术管理办公室，临床和翻译科学研究所，药物发现中心，中心的中心资助生物技术研究创新，以及跨学科创新与企业家的Skandalaris中心。

“这项工作是通过一种有效的药物设计方法来完成的：识别基于结构函数关系的离子通道中的关键部位，在硅对接中使用离子通道中与关键位点相互作用，验证功能调制的化合物邹说，化合物的离子通道，并展示了心肌细胞的治疗潜力。“我们的三个实验室形成了一个伟大的团队，没有他们中的任何一个，这是不可能的。”

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