2021年5月24日

有缺陷的基因减慢脑细胞的速度

仅在欧洲联盟内，约有300万人受到自闭症谱系障碍（ASD）的影响。有些人只是受温和的影响，可以生活独立生活。其他人有严重的残疾。不同形式的共同之处是有什么困难的社交互动和沟通，以及重复刻板行为。几百个基因中的突变与ASD相关。其中一个被称为Cullin 3，它是一种高风险基因：该基因的突变几乎肯定会导致疾病。但是，这种基因如何影响大脑？要了解更多关于它的信息，Jasmin Morandell和Lena Schwarz，Ph.D.Gaia Novarino教授的研究组的学生转向鼠标3个基因已被部分停用的小鼠并将其与健康的兄弟姐妹进行比较。他们的结果刚刚在期刊上发表自然通信。

在一系列的行为和运动测试中，该团队想看看是否改变老鼠模仿这种形式的自闭症患者的一些特征，因此可以用作模型生物。在这些测试之一中，所谓的三室社交性测试，鼠标可以自由地探索由小门连接的盒子的三个相邻的腔室。科学家们将另外两只小鼠放入外箱中：一个已经熟悉研究的小鼠;它从未见过的另一只鼠标。

“健康的老鼠通常更喜欢新的，而不是已经熟悉的老鼠，”Jasmin Morandell，研究的第一作者，解释说。然而，携带变异Cullin 3基因的老鼠却没有识别的迹象。此外，小鼠还存在运动协调缺陷以及其他asd相关的认知障碍。在这个老鼠模型的帮助下，研究小组能够彻底弄清导致这些变化的机制。

危险的蛋白质积累

在研究小鼠脑的同时，研究人员注意到一些脑细胞的位置的非常微妙但一致的变化。这些所谓的神经元或神经细胞源自大脑中的特殊区域。从那里，他们迁移到最上层，直到它们在皮质中找到其指定的位置。这是一个非常敏感的过程，在他们旅行的速度变化的情况下，可以改变皮质的结构。通过标记迁移神经元，科学家可以追踪他们的动作。“我们可以观察迁移赤字 - 神经元在下皮层层中滞留，”Lena Schwarz，这项研究的另一个联合第一作者描述了。但为什么细胞不应该随身行动？

答案在于Cullin 3在蛋白质生命终结时所起的重要作用。当它们的时间到来时，基因Cullin 3将它们标记为降解——这一过程必须被严格控制以防止蛋白质积累。为了找出Cullin 3缺陷时哪些蛋白质被错误调控，Morandell和Schwarz系统地分析了蛋白质小鼠脑的组成。“我们正在寻找积聚在突变脑中的蛋白质，发现叫做塑料3的蛋白质3.然后盖亚遇到了一张海报，描述了在走廊里的伊斯利亚·斯科尔集团的工作，我们很兴奋，”Jasmin Morandell说。“他们独立地一直在塑造塑料3作为细胞运动的监管机构，对我们的结果进行了互补的结果。这是我们开始合作的时候，”盖亚诺瓦尔诺教授记得。

结果证明，在神经元细胞迁移的背景下，蛋白质塑料3在该过程中起着重要作用。“如果将Cullin 3基因停用，则塑料3蛋白积聚，导致细胞迁移较慢和较短的距离。这正是我们在Cullin 3突变小鼠的皮层中发生的情况，”Ph.D。学生Lena Schwarz。

一个冒险的途径?

所有这些都发生在大脑发育的早期阶段，大约是在怀孕的中途——早在人们注意到胎儿的任何不同之前。诺瓦里诺解释说:“确定大脑发育过程中的这些关键窗口，对于调整特定类型ASD患者的治疗极为重要。”诺瓦里诺致力于改善ASD患者的诊断和治疗选择。“对Plastin 3的后续研究可能为一些治疗方法铺平道路。抑制这种蛋白质的积累最终可以缓解患者的一些症状，”施瓦茨说。

“我们现在知道缺陷的Cullin 3导致塑性蛋白3的水平增加3.这种紧张的相关性表明，塑料3蛋白水平可能是控制细胞内在运动的重要因素，”Jasmin Morandell说。她最近毕业，可以使用她的专业知识脑发展亨廷顿疾病的发展。Lena Schwarz将下一步到额外的高风险ASD基因为了看看降解途径中的其他蛋白质可以与ASD连接。对于目前的研究，Novarino组与Danzl和Schur群体和罗马大学的同事联系在一起。“尽管大流行左右两年半完成这项广泛的研究才能在奥地利邻国的邻国的支持下，”Novarino在研究所的多学科刊中赞同。