食道癌使隐藏在我们基因组中的古老逆转录病毒复活

科学家发现，许多食管癌对古老的病毒DNA打开了嵌入了我们的数亿年前的古代病毒性DNA。

哥伦比亚大学瓦格洛斯医学院和赫伯特·欧文综合癌症中心的赫伯特和弗洛伦斯·欧文医学教授亚当·巴斯医学博士说:“这令人惊讶。”他领导了这项研究，并于5月10日发表在《科学》杂志上自然遗传学。

“我们并没有专门寻找病毒元素，但这一发现打开了一个巨大的新潜力阵列癌症我认为这将是一种非常令人兴奋的增强免疫疗法的方法。”

化石病毒和癌症

在称为内源性逆转录病毒元素的人类基因组中的古代逆转录病毒的想法，或者在癌症中发挥作用并不是新的。虽然ERV序列随着时间的推移而降解并且不能产生病毒颗粒，但病毒化石有时会插入其他基因中，这破坏了它们的正常活动，或者作为转向导致癌症基因的开关。

然而，最近，研究表明，如果它们转录成RNA链，ERV也可能对抗癌症。

“当细胞激活大量erv时，大量的双链RNA被制造出来并进入细胞的细胞质，”Bass说。“这就产生了一种类似病毒感染的状态，并可能导致炎症反应。通过这种方式，ERVs可能会使癌症更容易受到免疫疗法的影响，许多研究人员正在研究欺骗癌细胞激活ERVs的方法。”

食道癌会开启erv

在新的研究中，低音和他的同事从小鼠组织产生食管有机体，以追随癌症的发展正常细胞恶性肿瘤。

使用这些有机体，低音发现，叫做Sox2的食管癌中的特异性癌症促进基因导致诱导许多ERV的表达。

作为ERV的表达和可以由ERV表达引起的双链RNA的积累可能对细胞有毒，研究人员发现，存在叫做ADAR1的特定酶，其迅速降解这些双链RNA。

ADAR1与食道癌被其他研究人员发现，尽管其作用尚不清楚。已知ADAR1水平与低生存率相关。Bass说:“癌症依赖ADAR1来防止免疫反应，而免疫反应对细胞来说是非常有害的。”

一些食管癌患者目前接受免疫疗法治疗，这已被证明可以增加几个月的生存率。“阻断ADAR1可能对食管癌有直接疗效，而抑制ADAR1可能通过增强食管癌患者的癌症免疫疗法的疗效而产生巨大效果，我们对此充满热情，”Bass说。

类器官揭示了SOX2癌症的其他潜在靶点

除了ADAR1和ERVs的结果之外，通过类器官基因工程模拟食管癌发展的过程还揭示了食管癌的许多其他过程，这些过程可能导致新的治疗方法。

“我们使用类器官从正常细胞中形成癌症的方法是一个强大的系统，可以发现致癌活动和测试治疗目标，”Bass说。“通过逐个改变这些模型中的个体基因组，我们可以看到哪些基因改变组合导致了癌症，然后确定肿瘤形成的特定机制。”

目前研究中的类器官开始于SOX2基因的过表达，SOX2基因是一种促进鳞状癌发展的常见扩增因子。

在这项研究中，Bass团队建立了一组类器官模型，从正常食道到完全转化的癌症。

通过能够评估正常和癌细胞的差异特征，该团队可以对正常和癌组织的SOX2的活性分析。“了解差异很重要，因为潜在的治疗需要靶向癌症功能，但对正常组织产生较小的影响，”他说。“杀死癌细胞相对容易。问题是，你如何杀死癌细胞但是其他细胞?”

这些类器官揭示，当SOX2过度活跃时——两个肿瘤抑制因子被灭活——SOX2与其他因子一起工作，除了它们对ERVs诱导的影响外，还开启了一系列致癌基因。

“这些发现揭示了SOX2食管癌中的新漏洞，”Bass说：“现在允许我们开始开发能够精确靶向癌细胞并改善患者治疗的疗法。”

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