代谢抑制剂IACS-6274在治疗不足的患者中显示早期抗肿瘤作用

谷氨酰胺酶(GLS1)抑制剂IACS-6274是由德克萨斯大学MD Anderson癌症中心的治疗发现部门发现和开发的，在生物标志物驱动的I期试验中，它似乎具有良好的耐受性，具有成功的靶点抑制和抗肿瘤活性的早期迹象。该研究的中期结果将在6月4日举行的2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布。

在试验中，20例可评估患者中有17例获得了疾病稳定的最佳反应，12周时疾病控制率为60%。6例生物标志物定义的晚期癌症患者有意义的持久疾病稳定超过6个月，并有证据表明肿瘤缩小。

综合药代动力学(PK)和药效学(PD)分析的系列肿瘤和/或血液样本从试验参与者中建立了强大的PK/PD关系，跨越剂量水平。使用内部开发的临床分析方法来测量代谢活动在患者血液单个核细胞中，研究小组还观察到在推荐的II期剂量水平下谷氨酰胺代谢受到强烈抑制，这表明IACS-6274具有阻断GLS1活性的强大功能。

这代表了MD Anderson的治疗发现部门报告的第一个主要临床数据，该部门是一个独特的临床医生、研究人员和药物开发专家团队，合作推进有影响力的新疗法。通过与MD Anderson医生的无缝合作，该团队获得了独特的临床见解，有助于开发有影响力的药物。

首席研究员Timothy A. Yap, m.b.b.s.，博士，研究癌症疗法的副教授，应用癌症科学研究所(IACS)的医学主任说:“在治疗发现中，我们专注于开发满足我们患者需求的新疗法。”“我们为理解和推进IACS-6274所做的全面努力确定了服务不足的特定患者群体，这些患者最有可能从治疗中受益，我们对该研究迄今的早期结果感到鼓舞。”

为服务不足的患者群体开发一种治疗方法

IACS-6274的开发，以前被称为IPN60090，是由IACS和肿瘤转化研究促进治疗学和创新(TRACTION)平台的科学家和药物开发专家团队领导的，这两个平台都是治疗学发现的引擎。

IACS-6274的开发基于其效力、选择性和PK谱，可在患者中提供持续的GLS-1抑制。然后，研究团队进行了患者驱动的转化研究，以确定可能有反应的独特患者群体。

基于这些研究，该试验的优先适应症包括KEAP1/NFEL2L2突变的非小细胞肺癌(NSCLC)、天冬酰胺合成酶(ASNS)低表达的卵巢癌和免疫检查点抑制剂耐药的肿瘤。更多的研究表明，STK11和NF1突变的癌症可能对GLS1抑制剂有反应，因此该试验也招募了这些患者。

IACS-6274在I期临床试验中的评价

第一项人体剂量递增研究由MD Anderson公司癌症治疗研究部门的I期临床试验项目进行。该研究旨在评估IACS-6274的安全性和耐受性，确定最大耐受剂量并建立II期推荐剂量。次要目标包括PK、PD、抗肿瘤活性和生物标志物与临床结局的相关性。

该研究招募了22名中位年龄为63.5岁的患者，所有患者之前都至少接受过两种治疗。16名患者(73%)为女性，6名患者(27%)为男性。该试验包括不同肿瘤和分子亚型的患者，包括许多已确定的优先患者群体。

6例疾病持续稳定的患者包括晚期ASNS-low型卵巢癌、抗pd -1治疗耐药的黑色素瘤、nf1突变的平滑肌肉瘤和stk11突变的NSCLC。

最常见的副作用是轻微的短暂性视觉障碍。高剂量时不常见的3级毒性包括可逆性恶心、呕吐和疲劳。1例患者在最高剂量水平时出现剂量限制性急性肾功能衰竭和后可逆性脑病综合征(PRES)，但完全缓解。

雅普说:“IACS-6274在我们推荐的II期剂量下似乎是安全且耐受性良好的，在具有某些分子特征的患者中具有抗肿瘤活性的早期迹象。”“随着研究的进展，我们将继续从参与者那里学习，我们将努力探索合理的联合疗法，根据反应的关键生物标志物，预测将对不同的患者群体的益处最大化。”