线粒体酶阻断细胞死亡途径的发现为新的癌症治疗策略指明了方向

根据今天发表在《科学》杂志上的一项新研究，线粒体酶二氢化脱氢酶(DHODH)在阻止一种被称为铁垂病的细胞死亡形式中起着重要的和以前未知的作用自然德克萨斯大学安德森癌症中心的研究人员。临床前研究结果表明，靶向DHODH可以恢复铁垂病导致的细胞死亡，这为新的治疗策略提供了可能用于诱导铁垂病和抑制肿瘤生长的方法。

“通过了解铁中毒和细胞如何防御它，我们可以开发治疗策略来阻止这些防御机制和触发细胞死亡，”资深作者甘博一博士，实验放射肿瘤学副教授说。“我们发现DHODH在防御铁垂病中起着关键作用，并表明我们可以利用临床测试的治疗方法来利用这种脆弱性。”

铁垂病是最近发现的一种控制形式细胞死亡由细胞中脂质过氧化物的毒性积聚引发。因为脂质过氧化物是通过正常代谢活动产生的，细胞也有相应的机制来抵御铁垂病。谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)是迄今发现的关键防御机制之一。

在本研究中，研究人员使用GPX4抑制剂来阻断其活性，并确定新的防御机制。代谢分析指出他们是DHODH, a线粒体酶这通常涉及嘧啶的生物合成途径。

在GPX4低表达的细胞中，DHODH活性的丧失导致线粒体中脂质过氧化物的积累和铁下垂的激活。相反，GPX4高表达的细胞在没有DHODH的情况下能够继续阻断铁垂病的活性。结果表明，DHODH和GPX4作为线粒体的冗余防御机制，可预防铁垂病。

研究人员进一步阐明了DHODH在调节铁垂病中的作用，然后研究了靶向该酶在癌症中的治疗潜力细胞。通过广泛的临床前模型，他们评估了DHODH抑制剂brequinar，该药物已经在多个试验中进行了测试临床试验其他迹象。

在gpx4含量低的癌症中，brequinar可有效诱导铁中毒并抑制肿瘤生长，但在gpx4含量高的癌症中未见效果。然而，brequinar和磺胺吡啶(fda批准的铁毒性诱导剂)的联合使用产生了协同效应，克服了GPX4的高表达并阻断了GPX4肿瘤的生长。

“我们能够利用我们对一种新的铁垂病防御的理解机制一种新的治疗策略，在临床前研究中似乎很有前景，”Gan说。“因为铁垂病在各种癌症中都很活跃，我们相信这可能有广泛的影响，特别是在GPX4低表达的癌症中。”

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