线粒体酶发现阻止细胞死亡通路指向新的癌症治疗策略

线粒体酶dihydroorotate脱氢酶(DHODH)中扮演一个重要的和未知的作用,阻断细胞死亡的一种形式叫做ferroptosis,今日公布的一项新的研究显示自然由德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员。临床前研究表明,针对DHODH可以恢复ferroptosis-driven细胞死亡,指向新的治疗策略,可以用来诱导ferroptosis和抑制肿瘤的生长。

“通过理解ferroptosis以及细胞抵御它,我们可以制定治疗策略阻止这些防御机制和触发细胞死亡,”资深作者Boyi Gan说,实验放射肿瘤学博士,副教授。“我们已经发现,在防御ferroptosis DHODH起着关键作用,表明我们可以利用这个漏洞与临床试验治疗。”

Ferroptosis是一种最近发现的控制细胞死亡引发的毒性细胞中的脂质过氧化物的积累。通过正常的代谢活动因为脂质过氧化物生成,细胞也有机制来抵御ferroptosis。谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)是一个关键的防御机制确定日期。

在这项研究中,研究人员使用GPX4抑制剂阻止其活动和确定新的防御机制。代谢分析指出他们DHODH, a线粒体酶通常参与嘧啶生物合成途径。

GPX4较低的细胞中表达,失去DHODH活动导致线粒体和脂质过氧化物的积累ferroptosis的激活。相比之下,高GPX4细胞表达能够继续阻止ferroptosis活动DHODH的缺失。研究结果表明,DHODH GPX4工作作为冗余的防御机制预防ferroptosis线粒体。

研究人员进一步澄清DHODH的作用在调节ferroptosis然后调查针对这种酶在癌症的治疗潜力细胞。使用广泛的临床前模型,他们评估了DHODH抑制剂brequinar,已在多个测试临床试验其他迹象。

在GPX4-low癌症,brequinar有效地诱导ferroptosis和抑制肿瘤的生长,但在GPX4-high癌症并没有影响。然而,brequinar和柳氮磺胺吡啶,fda批准的ferroptosis诱导物时,导致协同效应来克服高GPX4表达式和阻止肿瘤的生长。

“我们能够利用我们的理解一个新的ferroptosis防御机制变成一个新颖的治疗策略,承诺在临床前研究中,”甘说。“因为ferroptosis活跃在癌症类型,我们认为这可能产生广泛的影响,特别是在较低的癌症GPX4的表达。”