研究解决了脑神经细胞中如何形成淀粉样蛋白β的谜

麻省总医院(Massachusetts General Hospital, MGH)的研究人员取得了重大突破，他们发现了淀粉样蛋白贝塔——一种被认为是阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)根源的神经毒素——是如何在连接大脑神经元的轴突和相关结构中形成的，在这些部位造成的损害最大。他们的研究结果发表在细胞的报道，可以作为开发新疗法以防止这种破坏性神经系统疾病的发作的导向柱。

在众议上的诸多贡献，鲁道夫坦兹，博士，博士，博士，MGH脑部健康中心的神经病学和联合主任，在1986年引领一个团队，发现了第一个阿尔茨海默病基因，称为应用程序，提供制作说明淀粉样蛋白蛋白质前体(应用程序)。当这种蛋白质被酶(首先是分泌酶，然后是分泌酶)切割(或裂解)时，副产物是β淀粉样蛋白(有时简称为Abeta)。贝塔淀粉样蛋白的大量沉积被认为会导致神经系统的破坏，从而导致AD。在大脑的轴突和神经末梢形成的β淀粉样蛋白通过损害大脑中神经细胞(或神经元)之间的交流而造成AD最严重的损害。世界各地的研究人员都在努力寻找通过分泌酶和分泌酶阻止淀粉样蛋白形成的方法。然而，这些方法一直受到安全问题的阻碍。

尽管经过多年的研究，一个主要的谜团仍然存在。“我们知道，Abeta是在大脑的轴突中产生的神经细胞但是我们不知道该怎么做，”Tanzi说。他和他的同事们通过研究老鼠的大脑来探索这个问题研究工具被称为阿尔茨海默氏症在一道菜中，这是2014年坦孜和同事创造的疾病的三维细胞培养模型，斗义·金，博士。早些时候，2013年，其他几家MGH研究人员，包括神经生理学家Dora Kovacs，Ph.D.（谁与Tanzi结婚），Raja Bhattacharyya，Ph.D.是Tanzi的实验室成员，表明，经历了一种称为Palmitoylation（PalApp）的过程的应用形式导致淀粉样蛋白β。该研究表明，在神经元内，Palapp在称为脂质筏的脂肪囊泡（或囊状）中运输。但是有许多形式的脂质木筏。“所以问题是，哪些脂质筏？哪些与构成大脑神经网络的神经元进程最相关？”坦兹说。

新的调查显示，Palapp稳定并准备在被称为线粒体相关的内质网膜（MAM）的神经元中的特殊脂质筏中的β分泌酶切割。“我们第一次展示了麦克帕是由β分泌酶处理的帕普拉姆来制作abeta的地方，但这完全发生在轴突和神经元过程中，在那里Abeta造成的大部分损害，”铅术队（Bhattacharyya）说细胞的报道纸。MAMs的这种作用以前并不为人所知，尽管早期的研究表明，MAMs在阿尔茨海默氏症患者的大脑中数量和活动都有所增加。

接下来，MGH团队想要了解当MAM水平和活动被有意改变时会发生什么。他们首次表明，无论是通过基因治疗还是通过阻断一种名为sigma-1受体(S1R)的关键蛋白质的药物，阻止MAMs的组装，都显著减少了轴突中分解palAPP的分泌酶，并降低了Abeta的生产。相反，一种激活S1R的药物引发了β分泌酶裂解palAPP的增加，并增加了轴突β淀粉样蛋白的产生。

Tanzi说:“我们的研究结果表明，sigma-1受体可能是减少Abeta产生的可行治疗靶点，特别是轴突。”这项研究也为Tanzi和他的团队正在研究的一项策略提供了支持，该策略正在开发一种抑制APP棕榈酰化(产生palAPP的过程)的实验性治疗方法。众所周知，科瓦奇正在研究的另一类药物，即ACAT抑制剂，可以防止淀粉样蛋白的形成，直接作用于MAMs。在将来，这些和其他的干预会阻碍这个最危险的轴突池的产生β淀粉样蛋白可以与早期检测（通过血液或成像测试）进行音乐会来停止或减慢广告的进展。

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