科学家使用基因工程来探索涉及精神病疾病的机制

研究人员使用基因工程工具创造了一种病毒，这种病毒可以进入特定的神经元，并将一种新的遗传密码插入前额叶皮质，从而诱导产生修饰蛋白质。在小鼠实验中，这些蛋白质的改变足以改变大脑活动，这表明了一种诊断精神疾病(如精神分裂症和自闭症)的潜在生物标志物。

有时被称为“执行”脑前额叶皮质是控制高级认知功能和决策的区域。对精神分裂症患者这一脑区组织的研究发现了两种蛋白质的改变:BDNF(脑源性神经营养因子)和trkB(酪氨酸受体激酶B)。

BDNF与TRKB之间的关系在脑发展期间很重要。当这些蛋白质彼此结合时，它们触发了对神经元成熟和生长至关重要的细胞内信号。这种信令中的不平衡可能与某些疾病的表现相关联。

一群与联邦Minas Gerais（UFMG）和巴西圣保罗大学的研究人员隶属于巴西，并与瑞典的Karolinska Institute，创建了一种能够携带遗传密码的病毒Trkb的突变形式。当改性的TRKB与BDNF结合时，封闭细胞内信号传导级联，从精神分裂症患者脑组织中观察到的再现特征。

这项研究是在FAPESP和教育部高等教育人员改善协调(CAPES)的资助下进行的，涉及表达小白蛋白的抑止中间神经元，简称PV中间神经元。中间神经元连接脊髓运动神经元和感觉神经元，也可以相互沟通，形成各种复杂的回路。它们以相对较高的频率伽马范围(30-80赫兹)发射，类似于管弦乐队的指挥，调节中枢神经系统的兴奋和抑制。

PV是一种蛋白质，在许多过程中发挥作用，如细胞周期调节和肌肉收缩等。PV中间神经元是皮层中最常见的中间神经元，参与注意、社会记忆等活动。在精神病患者中已经发现PV中间神经元功能障碍干扰皮质信息处理和认知行为。

人类大脑中的神经元和中间神经元通过电信号和化学信号进行交流，激活或抑制附近的神经元以及遥远的大脑区域的回路。这些不同回路的有组织的活动产生意识、感觉和行为。

“利用一种新的病毒策略，在细胞类型特异性和空间限制的表达显性负性trkB (trkB. dn)，我们发现BDNF/trkB信号通路对于前额叶PV中间神经元的完整性和维持是至关重要的成人男性研究人员在一份研究报告中写道文章2月发表于神经科学杂志》上。

本研究采用Cre-Lox重组技术将转基因病毒导入成年转基因小鼠脑组织，Cre-Lox重组是一种用于插入或删除目标DNA序列的位点特异性重组酶技术。研究人员随后记录电活动在前额叶皮质和发现激发抑制平衡中的改变，以及脑波和神经元活动的变化导致更具侵略性的行为和焦虑。

Cleiton Lopes Aguiar是UFMG生物科学研究所的教授，他和Karolinska研究所的教授Marie Carlén是这项研究的共同首席研究员，他解释说，利用这项技术以一种创新的方式操纵了大脑皮层中的特定电路。

“结果表明，在成人中操纵BDNF / TRKB可以改变大脑的活动但也依赖于前额叶皮质的复杂行为，“Aguiar说。”可以推断出BDNF / TRKB信号是开发所必需的，并维持成熟神经网络。“

根据这篇文章的合著者、FMRP-USP癫痫研究实验室的研究员Leonardo Rakauskas Zacharias的说法，这项新技术加强了对成熟成人大脑的研究。

中间神经元的作用

在同一期的神经科学杂志》上，集团发表了另一篇文章关于皮质的同步活动抑制性中间神经元表达Parvalbumin。“脑振荡是神经元和结构的神经元活动的基础。通过与感知和认知过程的关联接受了特别关注的γ振荡（30-80 Hz）。[...] [这里我们]展示了PV的程度缺乏抑制可以导致增加和异步的兴奋烧制，污染局部场势并表现为增加的伽马动力。因此，增加的伽马电力并不总是反映真正的节奏。此外，我们表明氯胺酮诱导的伽马增加是由单独的网络引起的机制，“作者解释说。

据Nicolas Gustavo Guyon称，该集团的成员和Karolinska Institute的研究员，由于PV Interneurons无法响应其他神经元产生的所有兴奋性刺激而导致的异步活动分析异步活动。

对于Aguiar来说，这两篇文章的共同之处在于，它们都在寻找一个更深层次的理解，中间神经元在前额叶皮层以及大脑如何组织兴奋-抑制平衡。“我们正在探索正常的大脑，以便对精神疾病如精神分裂症有更深入的了解，”他说。“我们的研究表明，如果这些正常动物的某些特定方面发生了改变，它们就会表现出症状，这可能是揭示疾病潜在机制的初步线索。”

根据泛美卫生组织(PAHO-WHO)的数据，在美洲，精神疾病占全部残疾的三分之一以上，然而对精神健康项目的投资远远不能满足精神病患者的需求。这个术语包括痴呆、精神分裂症以及抑郁症等精神疾病。世界卫生组织估计，超过3亿人患有抑郁症，6000万人患有双相情感障碍，2300万人患有与精神分裂症相关的疾病(包括150万巴西人)。

Zacharias指出，该小组的研究项目已经进行了七年多，他们的结果可能有助于开发潜在的治疗方法。“我们通过基础科学来了解大脑的机制，我们的发现可以帮助所有相关人员更好地理解精神疾病，”他说。

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