在这种蛋白质的帮助下，肿瘤可以躲避免疫系统

一种叫做免疫检查点抑制剂的抗癌药物能增强免疫系统发现并摧毁肿瘤细胞的能力，但对大多数患者都不起作用。麻省理工学院(Broad Institute of MIT)、哈佛大学(Harvard)、麻省总医院(Massachusetts General Hospital)和布里格姆妇女医院(Brigham and Women's Hospital)的研究人员发现了一种名为SETDB1的蛋白质，它可以帮助癌细胞避开免疫系统。当研究小组在老鼠的癌症模型中阻断这种蛋白质时，免疫细胞增加了它们的细胞杀伤活性，当科学家用免疫检查点抑制剂治疗动物时，肿瘤缩小了。

研究结果发表在自然，建议蛋白质是抗癌药物开发的一个有希望的目标。抑制SETDB1可以使免疫治疗在更多的患者中更有效。

“免疫疗法对许多癌症患者不起作用的原因之一是没有足够的目标肿瘤细胞布罗德基因调控观测站(Broad’s Gene Regulation Observatory)主任、哈佛医学院(Harvard Medical School)和麻省总医院(Mass General)病理学教授布拉德利·伯恩斯坦(Bradley Bernstein)说。“如果我们能在癌症上引入新的目标细胞免疫系统可以看到，这可能会增加对免疫治疗药物(比如阻断PD-1的药物)有反应的患者数量。”

捉迷藏

癌细胞使用各种分子技巧来隐藏自己不被免疫系统发现，包括通过改变DNA在细胞核中的包装方式来关闭某些基因。这种表观遗传变化与肿瘤免疫有关，但科学家们才刚刚开始了解其机制。

为了确定哪些基因可能参与其中，Bernstein及其同事与Broad的肿瘤免疫治疗发现引擎合作，系统地删除了肿瘤细胞中近1000个单独的表观遗传调节因子。然后，他们将这些细胞注射到小鼠体内，并对小鼠进行治疗免疫抑制剂检查站评估哪些基因缺失使细胞对免疫治疗更敏感。他们发现，很少有SETDB1缺失的细胞能在药物治疗中存活下来，这表明SETDB1可能有助于癌细胞逃避免疫检测。来自癌症患者的数据提供了进一步的证据，表明SETDB1也可以保护人类肿瘤免受免疫治疗。

病毒的文物

接下来，该团队探索了SETDB1如何对肿瘤细胞免疫产生如此强大的影响。他们发现删除SETDB1会导致很多转座的元素来产生RNA和蛋白质转座因子是DNA片段，通常是在人类进化史中嵌入到人类基因组中的病毒遗传物质的残留。健康细胞通常会控制这些曾经被称为垃圾DNA的病毒残余。

与Susan Klaeger、Steven Carr和Broad蛋白质组学平台的其他人合作，该团队发现在肿瘤细胞中阻断SETDB1会增加由这些病毒元件编码的蛋白质的表达。然后这些蛋白质吸引免疫细胞肿瘤。

“病毒蛋白质很容易被免疫系统识别，因为它们被视为外来入侵者，而不是人类蛋白质，”该研究的共同高级作者、布罗德研究所的副研究员罗伯特·曼古索说。“我们并不一定期望这些古老的序列能够为免疫系统产生目标抗原。如果肿瘤开始表达它们，免疫系统将识别并有可能消除它们肿瘤Manguso也是马萨诸塞州总医院癌症研究中心的首席研究员，也是Broad癌症项目肿瘤免疫治疗发现引擎项目的联合主任。

研究人员还惊讶地发现，删除SETDB1激活了与免疫相关的基因，其中许多位于病毒遗迹附近。这些基因组区域经历了快速的进化，所以这一发现表明SETDB1可能也有助于免疫系统进化和适应新的感染挑战。

该研究的第一作者之一、布罗德和布里格姆妇女医院(Broad and Brigham and Women's Hospital)的博士后加布里埃尔·格里芬(Gabriel Griffin)说:“出乎意料的是，一种能够抑制转座因子的表观遗传调控因子也会影响邻近区域的如此多的免疫基因。”“结果是SETDB1的损失有两个独立而深刻的影响，这两个都有助于免疫系统检测并杀死癌细胞。”

作者说，他们的发现表明了揭示新目标的方法癌症免疫疗法。“免疫识别和反应的其他调节因子还隐藏着什么尚未被发现的基因组。癌症细胞?”说道说道。

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