由'垃圾DNA'关闭免疫反应编码的z-rna nanoswitch

在5月13日发表的文件中，2021年问题Plos Genetics.，描述调节干扰素免疫应答的Z-RNA纳米接触。该开关长度小于5纳米，基于序列，称为Flipons，通过改变其三维构象来改变结果。Z-RNA纳米接触从较短的右手A-RNA螺旋（“ON”）翻转到较长的左手Z-RNA螺旋（“OFF”）。翻转结束对自身RNA的免疫应答，但不抗病毒。令人惊讶的是，Z-RNA纳米开关序列由“垃圾DNA”编码。某些癌症使用Z-RNA纳米开关以沉默抗肿瘤免疫反应。在其他情况下，Z-RNA纳米接触的故障导致炎症疾病。

在论文中，Insideoutbio博士艾伦赫伯特描述了本质如何使用纳米级-Z-RNA切换到自我的关注免疫应答。纳米接触利用称为触手的序列元件，其能够在生理条件下改变其三维构象。开关的“开”状​​态由右手A形双链RNA螺旋（DSRNA）表示，同时形成左手Z-RNA双螺旋将开关转到“关闭”位置。该开关用于防止在感染细胞时产生dsRNA的病毒。当开关是“开启”时，它开始对病毒的免疫应答。然而，在正常的细胞中，只有在存在自我dsRNA时，纳米行为被设定为“关”。当开关发生故障并且未能关闭时，炎症疾病如AICARDI-GTIERES疾病的结果。这些疾病的特征在于I型干扰素的过度生产。虽然罕见，但有些人认为这些疾病是提供更常见的炎症性疾病，如Systemic Lupus红斑狼疮。其他人认为，癌细胞使用Z-RNA“OFF”纳米行，以沉默免疫反应。

Z-RNA纳米开关的发现也是引人注目的，因为它是基于不寻常的左手双链RNA构象。通常，双链RNA是右旋的，就像右旋沃森-克里克B-DNA双螺旋。自从发现了左旋双螺旋后，科学家们一直想知道这种结构是否在生物学中有某种功能。许多人已经放弃了对它有用的希望。这篇论文发表在著名的开放获取期刊上Plos Genetics.这篇文章的重要之处不仅在于它证实了左撇子Z-RNA在调节免疫反应中起着关键作用，而且还详细阐述了这一作用发生的机制。flipon开关是否调节其他基因程序的问题目前正在积极研究中。

本文突出了自制RNA标记的方式与所谓的“垃圾”DNA编码的序列标记。“垃圾”DNA收到了这个名字，因为它没有代码蛋白质。相反，所有“垃圾DNA”确实是在宿主基因组中的“复制和粘贴”。通过这样做，由“垃圾DNA”编码的RNA序列成为一种与缺乏这些序列的外部RNA的自制RNA的方法。通过形成Z-RNA，“垃圾”序列用作触发自我这些“垃圾”元素的“关闭”免疫应答的触发，一旦对人类基因组的存在威胁，现在用于通过防止不适当的激活来保护正常细胞免受损坏免疫系统。Z-RNA形成对于引导对病原体和其他不断发展的病毒威胁的攻击是重要的。

交换机如何转动“关闭”吗？答案说明了本质如何在纳米级工作。RNA对于核糖核酸是短的。通常由构成人类基因组的DNA（脱氧核糖核酸）制成。通过对具有匹配序列的两个RNA链来形成双链RNA（DSRNA）。一些DSRNA可以在生理条件下采用不同的三维构象。该序列称为Flipons。Z-RNA纳米开关由DSRNA制成，可采用右手双螺旋（称为A-RNA）或左手双螺旋（称为Z-RNA）。两个闪光灯构象表示开关的“开”和“OFF”设置。当它是A-RNA时，开关是“开启”。 In this state, the switch allows the assembly of proteins that drive the inflammatory response. The switch is "off" when it flips to Z-RNA. The flip to Z-RNA promotes the release of pro-inflammatory proteins from self dsRNA. It also localizes a protein, called ADAR1, that binds the Z-RNA flipon conformation. After modification by ADAR1, the self dsRNA becomes single-stranded and is no longer capable of activating an immune response.

是什么导致纳米开关改变到Z-RNA构象？促炎蛋白在组装时扭曲DSRNA。由于扭曲，结合的DSRNA长度缩短，拉伸相邻的DSRNA段。减轻张力的一种方法是将未结合的DSRNA段的一部分翻转到左手Z-RNA构象中。翻转缓解张力，因为Z-RNA螺旋长度为4.56纳米，而A-RNA螺旋的长度仅为2.46纳米。通过左撇子，较长的Z-RNA螺旋也抵消了由促炎蛋白引起的右下捻。由Z-RNA翻转产生的额外松弛导致这些蛋白质脱落DSRNA，结束免疫应答。Z-RNA纳米行有类似地与用于操作光线或风扇的电动“拉开关”。在“拉动开关”的情况下，用足够的力拖动电线上的绳索，将内部部件扭转到“关闭”位置。利用Z-RNA纳米开关，ADAR1的作用可防止开关扭转“ON”，因为酶的变化是不可逆转的。

“Z-RNA纳米行如何保护正常细胞？”该开关基于人类基因组存在的绒毛峰序列，但不存在于病毒和其他疾病的生物体中。这些序列是什么？宁愿令人惊讶的是，虚荣由以前称为“垃圾DNA”的东西编码。它们出现来自称为Alu重复的“垃圾DNA”元素，占人类基因组的11％。许多ALU重复彼此反向取向。它们被称为倒置重复。当复制到RNA中时，倒置重复折叠，以形成A-RNA。Alu反转的重复dsRNA含有Z-RNA形成元素，称为高度保守的Z盒。Z盒使开关能够转向自我RNA的免疫应答。 These repeats are absent in viruses and serve to protect the host against attack.

报告中的发现综合了过去40年来来自不同学科的许多科学家的发现。Z-RNA纳米开关是flipon的第一个例子，它是一种替代的核酸构象，有直接的生物功能遗传证据。这是一个遗传编码二进制的例子转变．其他类型的闪光灯，例如G-2英序和三胞胎的类型在于Z-Flipons的类型更大。它们也正在积极研究细胞途径的不同作用。对生物学中的虚荣作用的重要作用的新欣赏代表了相当传播的转变。直到最近，这些替代构象仅被认为只对物理化学家感兴趣。Z-DNA和Z-RNA地位的最近逆转表明，科学有时会缓慢移动，但最终发现正确的答案。正如赫伯特博士的评论“我很高兴我们终于在整个整理线上做到了一下，放弃了很多好理由。”

Insideoutbio是一家早期生物技术公司，为基于补体蛋白在自我识别中的作用而开发治疗癌症的治疗方法。通过将癌细胞正确鉴定为异常，治疗方法发起反应，导致他们的拒绝。原则证明是在临床前模型中完成的。该公司正在远程运营，并利用新的Biotech生态系统，以低成本发现和原型新的治疗方法。通过协作国际努力所创造的巨大数据库已经帮助了Insueoutbio科学家制定了基本发现，例如赫伯特博士报告的发现Plos Genetics.出版物。赫伯特博士以前发现了一系列蛋白质，其结合左手Z-DNA构象，并在弗拉姆汉族心脏研究中进行了人类遗传研究。Inseeoutbio是私人资助的。

---

---