在抗her2乳腺癌治疗中添加检查点抑制不会带来任何好处

根据今天在ESMO虚拟会议上提交的对IMpassion050试验的初步分析，在乳腺癌抗her2治疗中添加免疫检查点抑制剂不会改善病理完全缓解(pCR)。该III期临床试验首次报道了在高风险、her2阳性早期乳腺癌患者中，以新辅助抗her2为基础的方案与抗pd - l1抗体atezolizumab或不使用atezolizumab的比较数据。

高危、her2阳性早期的标准治疗乳腺癌是双重抗her2阻断+化疗。虽然抗体治疗可能增强先天和适应性免疫，并激活细胞细胞毒性，但有证据表明，与检查点抑制剂联合使用可能进一步增强免疫反应。IMpassion050评估了新辅助剂atezolizumab与安慰剂在接受剂量密集蒽环类和紫杉类化疗的患者中作为序贯治疗与抗体帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合的疗效和安全性。

该试验招募了454例高风险her2阳性早期乳腺癌患者，这意味着他们的原发性乳腺肿瘤大小为>2 cm，病理证实有淋巴结累及。患者按1:1的比例随机分配到两个治疗组，接受6个月的新辅助治疗。手术后，患者恢复使用atezolizumab与安慰剂的分配治疗。有pCR的患者继续使用帕妥珠单抗和曲妥珠单抗，而残留疾病的患者可以改用曲妥珠单抗-伊美坦新(T-DM1)。

共同主要终点是治疗意图(ITT)的pCR和PD-L1阳性人群。无事件生存期(EFS)、总生存期和安全性是次要终点。当独立数据监测委员会判断干预存在不利的收益-风险情况时，试验过早地停止了。早期对数据进行了分析，有三名患者仍需接受手术。

在ITT人群中，atezolizumab组的62.4%和安慰剂组的62.7%达到了pCR (p=1.0)。在PD-L1阳性人群中，atezolizumab组的64.2%和安慰剂组的72.5%达到了pCR (p=0.2)。在安全性方面，3/4级不良事件发生率较高;在新辅助治疗阶段，atezolizumab组和安慰剂组分别为51.8%和43.6%)和严重的ae(19.5%和13.3%)。在新辅助治疗期间，atezolizumab组有4例患者死亡，而安慰剂组无患者死亡。在这四例死亡病例中，有两例死亡事件被分配到研究治疗中——一例因肺泡炎，另一例因感染性休克，尽管尚不清楚这两例死亡是否与免疫有关。

瑞士圣加伦乳房中心的妇科肿瘤学教授Jens Huober教授说:“总的来说，安全性与其他与atezolizumab的联合研究一致，没有新的副作用。值得注意的是，这是一个被选择的高风险her2阳性患者群体，以证明附加药物的潜在毒性，因为her2阳性、淋巴结阴性、较小肿瘤的患者在治疗中表现良好标准治疗．"

Huober补充说:“在这种情况下，额外的免疫治疗并没有提高整个人群或任何亚组的pCR率。然而，对于患者来说，重要的是EFS和总生存率(OS)，这是次要终点，我们需要更长的随访时间来观察这些结果。此外，有证据表明，在三阴性乳腺癌中，pCR可能不是衡量免疫疗法疗效的最佳终点。”

意大利米兰欧洲肿瘤研究所的科学家兼高级医师Carmen Criscitiello博士评论了这项研究，他说:“在试验水平上，pCR并不是一个可靠的、经过验证的疗效终点，因此在EFS的长期结果出现之前，应该谨慎地解释这些发现。在三阴性乳腺癌中，在GeparNUEVO和KEYNOTE-522研究中，添加标准新辅助治疗的免疫检查点抑制适度增加了pCR率，但在这两项研究中，EFS均有显著改善。”

Criscitiello补充说:“在转移性患者中，在化疗中添加免疫检查点抑制剂的好处主要局限于PD-L1阳性人群。在新辅助治疗中，三阴性乳腺癌患者在总体人群中以及PD-L1阳性和阴性亚组中均有获益。在IMpassion050 PD-L1阳性组中，实验组的pCR率在数值上低于对照组，提示PD-L1阴性肿瘤在数值上呈相反趋势。这表明需要更好地研究疾病背景下PD-L1影响的生物学差异。”

Criscitiello说，考虑到治疗背景，应该仔细检查安全性的发现。她说:“毒性或多或少与其他环境中报道的类似组合一致。有必要调查atezolizumab和治疗相关的死亡是否有任何联系，尽管(除了肺泡炎)它们不是典型的免疫相关的副作用。在治疗的背景下，我们应该更加保守和谨慎，当我们看到可能由新的治疗引起的毒性。到目前为止，这种组合还没有显示出pCR率的改善，所以在考虑这种治疗策略之前，应该仔细监测风险和收益之间的平衡。”

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