酶的结构导致帕金森承诺通路新药

结构生物学家已经确定st . Jude儿童研究医院的详细结构酶的突变形式是已知的导致帕金森病。打开成就研究途径开发新药物,可以专门针对异常的蛋白质酶LRRK2形式。

带领的研究小组通过霁太阳,博士,圣裘德的结构生物学,今天他们的研究结果发表在《华尔街日报》细胞。

LRRK2是一个生物称为激酶酶开关。许多疾病有关的突变体内基因LRRK2基因产生over-activated形式。这激活酶触发体内基因LRRK2的病理丝的生产在大脑细胞,导致细胞发生故障和死亡,破坏帕金森患者的神经功能。

虽然其他研究人员获得了部分结构体内基因LRRK2大量蛋白质,结构由太阳和他的同事们是第一个高分辨率的结构完整的分子。

体内基因LRRK2研究人员确定了结构使用低温电子显微镜,或低温电子显微镜。这种分析技术包括冷却分子超级低温使用的电子束和成像。通过分析模式产生的图像,科学家可以构造一个分子的详细结构。

体内基因LRRK2获得完整的结构设计有针对性的帕金森药物,是至关重要的。只有这种结构可以揭示酶是如何管理的,他说。其他研究人员已经确定的结构部分molecule-including体内基因LRRK2的激酶结构域进行的生化开关函数。然而,调控体内基因LRRK2的酶如涉及其他地区的分子,它可以改变蛋白质的整体形状激活激酶结构域。

“如果我们只设计一个药物目标激酶结构域,很难实现特异性因为有一些600年人体激酶,和所有的激酶看上去很相似,”太阳说。“但如果你能理解这种蛋白质是如何监管,目标本条例,你可以在设计实现特异性药物。所以这种结构提供了一个新的方向设计体内基因LRRK2的抑制剂。”

重要的是,研究人员确定体内基因LRRK2的结构不仅单个分子,称为“单体”,而且体内基因LRRK2相关的两个分子,称为“二聚体”。Obtaining the structure of the inactive LRRK2 dimer is important for further studies of LRRK2's function, Sun said.

“体内基因LRRK2的生理条件下,只有积极以二聚体形式的时候,”他说。“这给了我们一个二聚体结构开始的拼图拼凑在细胞体内基因LRRK2如何工作。我们现在致力于生产一个活跃的体内基因LRRK2的二聚体来研究它的功能。”

研究者的高分辨率结构体内基因LRRK2长篇的研究也指出“热点”分子。体内基因LRRK2的这些热点区域突变导致疾病。识别这些热点提供了重要的结构线索致病突变体内基因LRRK2异常激活,太阳说。

研究人员还获得了结构最普遍的体内基因LRRK2的变异形式,称为GS2019S,导致帕金森病。

“这种突变将是一个重要的药物目标,如果我们可以用药物专门灭活突变形式,我们将有一个方法可能治愈这种疾病,”他说。

太阳和他的同事们也用他们的结构研究探索治疗帕金森症的一个完全不同的方法。研究人员发现,如果他们甚至转基因单点的分子二聚体相连的两个部分,他们可以废除酶体内基因LRRK2的能力产生病态的细丝,伤害和杀死脑细胞。

“如果我们能设计药物做同样的thing-prevent的病理形成这些细丝也可能是另一种治疗帕金森病,”太阳说。研究”这种方法不如努力防止突变导致体内基因LRRK2的增益函数。”

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