FDA批准有争议的阿尔茨海默病药物可能会推迟更有前途的治疗方法的发现
美国美国食品和药物管理局(FDA)最近批准了aducanumab这是首个旨在减缓阿尔茨海默病进展的治疗方法。但该药物的批准在科学界引起了不同的反应。
阿尔茨海默病的特征是进行性记忆丧失、空间定向障碍和许多其他认知和行为障碍，最终导致完全依赖的状态。
作为研究阿尔茨海默氏症生物标志物的研究人员，我们对发现这种疾病的新治疗方法非常感兴趣。生物标志物是用于识别疾病、测量其进展和确定治疗效果的客观生物测量方法。
Aducanumab将以Aduhelm的名称上市，由Biogen和Eisai联合开发。这是一个单克隆抗体通过注射与大脑淀粉样蛋白的聚集物结合，让我们的身体处理掉它们。这种疗法基于这样一种观点:淀粉样蛋白是阿尔茨海默氏症患者大脑中积累的一种小蛋白质，是导致该疾病的一连串事件的起源。
可疑的结果
FDA的批准是基于两项为期18个月的aducanumab临床试验．其中一项研究显示，接受高剂量治疗的人认知障碍的进展减缓了约22%。另一项测试显示两组之间没有差异aducanumab而那些服用安慰剂的人。
通常情况下，监管机构需要两项三期临床试验的阳性结果才能批准一种药物。在独立专家小组根据初步结果得出结论后，Biogen和Eisai终止了这两项试验，尽管aducanumab在降低大脑淀粉样蛋白水平方面表现出一定的有效性，但不太可能有效地减缓疾病的认知衰退。
此外，aducanumab与脑水肿在接受治疗的人中有40%。水肿是一种液体团块，在颅骨中产生压力，需要医学监测或手术。
在进一步审查两项结果后临床试验年，百健和卫材宣布2019年10月高剂量的aducanumab对早期阿尔茨海默症患者的认知症状有疗效。这种分析结果的方法受到了科学界的强烈批评包括一些参加过临床试验的研究人员。
淀粉样蛋白可能影响不大
淀粉样蛋白级联，也就是aducanumab起作用的原理，是在科学界有很大的争议．这一假设主导了近30年，并指导了旨在从大脑中去除淀粉样蛋白的治疗方法的研究。然而，使用这种方法的每一次临床试验都以失败告终，这意味着数十种产品和数千亿美元的投资。
我们越来越意识到，阿尔茨海默病的问题可能与淀粉样蛋白无关，无论是直接的还是单独的。例如，遗传上容易积累淀粉样蛋白的人可能会更早患上阿尔茨海默病，但可能不会比没有这种倾向的人发展得更快。这意味着淀粉样蛋白可能对疾病进展影响不大。
即使是淀粉样蛋白假说的支持者也变得越来越多测量其可能的影响他提出，它可能只对阿尔茨海默病的大脑功能障碍有间接影响。这将通过大脑炎症过程发生，这是这种疾病中神经元死亡的可能原因之一。
简而言之，虽然淀粉样蛋白假说已经动摇，但主要基于这一理论的aducanumab的批准表明，这一理论可能会再次主导研究，并降低找到更有希望的治疗方法的机会．例如，tau蛋白，它也会在阿尔茨海默病患者的大脑中积累早于淀粉样蛋白-已被证明与疾病导致的认知障碍密切相关。
一个危险的先例
那么，如何解释FDA的决定呢?它违背了自己专家小组的建议，而且是基于表明淀粉样蛋白对疾病的进展只起很小作用的证据。
Aducanumab减少了大脑中淀粉样蛋白的累积量三分之二在接受治疗的个体中。虽然这是一个戏剧性的结果，但他们的症状持续存在，这意味着淀粉样蛋白并不是疾病的良好生物标志物。
可靠的生物标记物的发现和验证，以检测疾病和评估治疗的疗效，只有在经过一个漫长而严谨的过程．淀粉样蛋白的使用从来没有真正经历过这个过程，然而FDA批准了一种治疗方法基于此。绕开这一程序将开创一个危险的先例。
自1997年首次针对阿尔茨海默症的治疗方法上市以来，还没有出现针对阿尔茨海默症症状的治愈性治疗方法。Aducanumab是首个被批准用于减缓疾病进展的治疗药物。在经历了数百次失败的临床试验之后，首次成功所带来的惊喜和兴奋或许可以解释为什么FDA会有条件地批准这种药物。
此次批准也满足了Biogen、卫材及其投资者的财务利益。最保守的估计是销售aducanumab的年收入超过500亿美元．对卫材和Biogen新收入的预期推动这两家公司的股票价值在消息公布的当天分别上涨了75%和40%。
aducanumab上市后收集的新证据将对未来的药物治疗至关重要淀粉样蛋白以及我们对阿尔茨海默病的理解。有着如此复杂的疾病在美国，我们很可能需要开发多种方法来阻止其发展，就像艾滋病毒/艾滋病的三联疗法一样。这就是为什么我们不能中断生物标志物和新的治疗方法的研究。
