HIV感染是如何缩小大脑白质的
人们早就知道，艾滋病毒感染者的大脑中会失去白质。与由神经元细胞体组成的“灰质”不同，白质由一种叫做髓磷脂的脂肪物质组成，它覆盖在神经元上，提供保护，帮助它们快速有效地传递信号。白质减少与运动和认知障碍有关。
宾夕法尼亚大学和费城儿童医院(CHOP)的一个团队早期的工作发现，抗逆转录病毒疗法(ART)——许多艾滋病毒感染者每天使用的一套挽救生命的药物——可以减少白质但目前还不清楚病毒本身是如何导致这种损失的。
在一项针对人类和啮齿动物的新研究中细胞在美国，该团队已经敲定了一个详细的机制，揭示了艾滋病毒如何阻止称为少突胶质细胞的髓磷脂制造脑细胞的成熟，从而阻碍了白质的产生。当研究人员使用一种化合物阻止这一过程时，细胞再次能够成熟。
这项研究发表在杂志上神经胶质．
“即使艾滋病毒感染者的疾病得到抗逆转录病毒药物的良好控制，他们的体内仍然存在病毒，所以这项研究是出于我们对了解艾滋病毒感染本身如何影响白质的兴趣，”宾夕法尼亚大学牙科医学院教授、该研究的共同高级作者Kelly Jordan-Sciutto说。“通过了解这些机制，我们可以采取下一步措施，保护艾滋病毒感染者免受这些影响。”
“当人们想到大脑时，他们想到的是神经元，但他们通常不会想到白质，因为它很重要，”CHOP的研究科学家、该研究的另一位共同高级作者朱迪思·格林斯潘(Judith Grinspan)说。“但很明显，髓鞘形成在生命的各个阶段都起着关键作用:在婴儿期、青春期，也可能在成年期的学习阶段。我们对这种生物学了解得越多，我们就能做得越多，防止白质损失及其造成的危害。”
Jordan-Sciutto和Grinspan已经合作了几年，以阐明ART和HIV如何影响大脑，特别是少突胶质细胞，这是Grinspan的研究重点。他们之前对抗逆转录病毒药物的研究表明，常用药物会破坏少突胶质细胞的功能，减少髓磷脂的形成。
在目前的研究中，他们的目标是分离艾滋病毒对这一过程的影响。Lindsay Roth最近在宾夕法尼亚大学的生物医学研究生研究小组获得了博士学位，并与Jordan-Sciutto和Grinspan一起完成了博士后研究，该研究从观察人类巨噬细胞开始，这是艾滋病毒感染的主要细胞类型之一。
科学家们曾假设，艾滋病毒对大脑的影响是通过这些免疫细胞的活动间接产生的，因为这种病毒不会感染神经元或少突胶质细胞。为了进一步了解这可能如何具体影响白质，研究人员将感染艾滋病毒的巨噬细胞生长的液体应用到大鼠身上少突细胞前体细胞，成熟为少突胶质细胞。虽然这种治疗没有杀死前体细胞，但它确实阻止了它们成熟为少突胶质细胞。髓磷脂的产生也随之减少。
格林斯潘说:“被病毒感染的免疫细胞会分泌有害物质，这些物质通常针对入侵的生物，但也可以杀死附近的细胞，如神经元，或阻止它们分化。”“所以下一步是弄清楚分泌了什么来对少突胶质细胞产生这种影响。”
研究人员有了进一步研究的线索:众所周知，神经递质谷氨酸达到高水平时会产生神经毒性作用。“如果你摄入太多谷氨酸，你就有大麻烦了，”格林斯潘说。果然，当研究人员将一种化合物用于降低HIV-谷氨酸水平时被感染的巨噬细胞在将生长介质转移到少突胶质细胞前体之前，细胞能够成熟为少突胶质细胞。结果表明，被感染的巨噬细胞分泌的谷氨酸是前体细胞“卡”在其未成熟形态背后的罪魁祸首。
然而，研究人员怀疑还有另一种机制可能与此有关:综合应激反应。这种反应整合了来自四种不同信号通路的信号，导致基因表达的变化，从而保护细胞免受压力的影响，或者在压力过大时促使细胞死亡。乔丹-休托实验室早期的研究发现，综合压力反应在其他类型的大脑中也被激活大脑细胞因此，研究小组也在少突胶质细胞中寻找它的参与。
事实上，他们发现证据表明，在少突胶质细胞前体细胞的培养中，综合应激反应被激活。
将这一信息与他们对谷氨酸盐的发现结合起来，“林赛能够将这两者联系在一起，”乔丹-休托说。她证明了hiv感染的巨噬细胞分泌谷氨酸，通过打开一种被称为PERK的酶控制的途径来激活综合应激反应。Jordan-Sciutto说:“如果你阻止谷氨酸，你就阻止了综合应激反应的激活。”
为了进一步研究这些发现，并可能测试新的药物靶点来解决与艾滋病毒相关的认知障碍，该团队希望使用一种特征良好的艾滋病毒感染大鼠模型。
“HIV是一种人类疾病，所以很难建立模型，”Grinspan说。“我们想知道这个模型是否比我们过去使用的其他模型更准确地概括了人类疾病。”
通过追踪这种动物模型中的白质，并将其与对艾滋病毒患者进行的成像研究进行比较，他们希望更好地了解是什么因素导致白质损失。他们特别感兴趣的是观察一组在CHOP接受治疗的青少年，因为青少年是艾滋病毒感染率不断攀升的群体。
最终，研究人员希望从用于治疗病毒的药物中辨别出病毒的影响，以便更好地评估每种药物的风险。
Jordan-Sciutto说:“当我们让人们接受ART治疗时，尤其是儿童或青少年，了解这样做的影响是很重要的。”“抗逆转录病毒药物可能会阻止病毒库在中枢神经系统的建立，这将是非常棒的，但我们也知道这些药物会造成伤害，特别是对白质。
她说:“当然，我们不能忘记住在美国以外的3700万艾滋病毒感染者，他们可能无法像这里的患者一样获得抗逆转录病毒药物。”“我们也想知道如何帮助他们。”
