改造自然杀伤细胞可以消除恶性胶质瘤干细胞

临床前德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究发现,尽管胶质母细胞瘤干细胞(gsc)的目标自然杀伤(NK)细胞,它们能够逃避免疫攻击通过释放TFG-β信号蛋白,哪些块NK细胞活性。删除TFG-βNK细胞受体,然而,呈现他们抵抗这种免疫抑制,使其抗肿瘤活性。

研究结果,发表在今天的临床研究杂志表明,工程NK细胞抗免疫抑制可能是一个可行的道路使用NK细胞免疫疗法治疗胶质母细胞瘤。

“有极大的兴趣,利用免疫疗法改善治疗胶质母细胞瘤患者,但迄今为止已经有限的成功,”凯蒂Rezvani资深作者说,医学博士博士,教授,干细胞移植和细胞治疗。“我们能够克服免疫抑制大脑中环境通过基因工程NK细胞,然后能够消除tumor-regenerating gsc。我们鼓励这些初步结果,希望类似的策略应用于探讨NK细胞疗法在其他实体瘤类型。”

胶质母细胞瘤是最常见的和侵略性的成人原发性脑瘤形式。目前的治疗只是在短时间内有效,与复发主要由一小群therapy-resistant gsc。因此,发展新的治疗方法,可以有效地目标gsc是必要的。

公布的数据表明,NK细胞可能能够定位方面,但目前尚不清楚干细胞当然很容易受到自然杀手细胞杀死,Rezvani解释道。因此,她的团队设计了研究评估有效的NK细胞对gsc可能。

Rezvani和她的研究团队致力于促进NK细胞作为癌症治疗的支持下MD安德森的载人登月计划,共同努力快速开发科学发现到有意义的临床进展,挽救病人的生命。当前支持的工作是过继细胞疗法平台和胶质母细胞瘤登月,与弗雷德里克·朗合作,医学博士神经外科主席,艾米heimberg,医学博士,现在在西北大学Feinberg医学院。

研究人员首次确认,NK细胞可能目标gsc体外。Non-edited NK细胞健康的捐赠者能够消除patient-derived gsc,而正常的大脑细胞,称为星形胶质细胞,未受影响。

探讨NK细胞是否能穿过血脑屏障渗透到脑瘤,团队检查肿瘤样本期间移除手术。胶质母细胞瘤样本包含大量的肿瘤浸润NK细胞(TI-NK)。然而,孤立TI-NK细胞体外无法杀死方面,表明大脑中NK细胞被抑制。

研究人员下一步异形TI-NK细胞研究其利用蛋白质标记的活动水平和单细胞RNA序列。TI-NK抑制性反应和免疫抑制的细胞显示信号相对于NK细胞分离血液健康的捐赠者。

单细胞分析也揭示了TGF-β信号通路的激活TI-NK细胞,确定这是一个潜在的免疫抑制机制。事实上,阻止TGF-β信号与各种抑制剂阻止gsc激活这个途径在NK细胞和抑制NK细胞活性。

研究了澄清,gsc产生TGF-β直接信息接触NK细胞,这一过程受αν整合素的蛋白质。TGF-β发布的gsc激活NK细胞相应受体,TGFBR2,阻止他们的抗肿瘤活性。

使用一个体内模型patient-derived gsc,研究人员表明,结合donor-derived,或同种异体,NK细胞抑制剂针对αν整合或TGF-β受体改善肿瘤控制相对于未经处理的控制。

更令人印象深刻的结果是用同种异体NK细胞TGFBR2基因移除。治疗这些gene-edited NK细胞导致显著改善总体存活率相对于未经处理的控制或治疗未经审查的NK细胞。

“这些发现支持组合方法的NK细胞免疫疗法TGF-β信号中断轴一起克服gsc的免疫防御系统在大脑中,“Rezvani说。“基于这些发现,我们正在开展临床试验评估这种实验方法为一种治疗胶质母细胞瘤”。

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