克服新认识的对现代前列腺癌药物的抗药性形式
癌细胞具有进化和适应以克服针对它们的治疗方法的不可思议的能力。
尽管患者生存现代药物已经扩展了促进前列腺癌的雄性激素的产生或作用的现代药物，这些药物抑制剂（例如enzalutamide，apalutamide，darulutamide和abiraterone）实际上停止工作。那时，患者病被认为是无法治愈的，或者医生所说的转移性，cast割的前列腺癌。
在一项新的研究中，由医学博士Joshi Alumkal领导的一组研究人员在密歇根大学Rogel Cancer Center的前列腺和泌尿生殖器医学肿瘤科领导，他发现了一种重要的阻力类型的新机制，称为Lineage Oltainege。那时，cast割的前列腺癌经历致命的身份开关，从类似的腺细胞到神经内分泌细胞，表现更像小细胞肺癌。
使用人和小鼠细胞模型以及患者的组织活检的发现出现在临床癌症研究并概述了克服这种抗性形式的有前途的途径：赌注溴化群抑制剂。这些化合物可针对溴结构域和末端（BET）蛋白，这些化合物参与调节基因激活。
Alumkal说：“我们知道，随着我们使用更新的，更有效的雄激素受体抑制剂，治疗急性神经内分泌癌正在变得越来越频繁。”“我们先前检查了这些较新的雄激素受体抑制剂进展的患者的工作表明，在17％的病例中发现了神经内分泌前列腺癌。相比之下，我们发现在不接受任何形式的雄激素受体抑制的患者中，我们发现它是在不到1％的患者中。这强烈表明，对雄激素受体功能的干扰有助于我们现在在临床上看到的治疗胚胎神经内分泌前列腺癌的数量增加。”
被诊断出患有治疗伴侣神经内分泌癌的患者比肿瘤保持腺癌（glandular肿瘤）的患者的速度要差得多。此外，对于治疗急性神经内分泌前列腺癌患者的治疗选择非常有限。
Alumkal说：“我们着手了解肿瘤如何转化其程序成为神经内分泌，雄激素受体抑制对这一过程的影响以及阻止转向神经内分泌前列腺癌的方法。”U-M Rogel癌症中心的研究计划。
这项调查开始于校友在俄勒冈州健康与科学大学的骑士癌症研究所，并在2019年移居U-M后继续进行。这项工作包括其他机构的一系列合作者，包括来自Dana-Farber Cancer Institute的科学家在哈佛大学，华盛顿大学，弗雷德·哈奇森癌症研究中心，加州大学旧金山大学的海伦·迪勒家族综合癌症中心和纪念斯隆·凯特林癌症中心。
有希望的对策
研究人员试图回答的主要问题是，现代前列腺癌药物（新的，更有效的雄激素受体抑制剂）是否在关闭某些肿瘤中的雄激素受体中是否如此有效，以至于这些药物实际上可以促进肿瘤的转换，成为神经内分泌肿瘤。
答案似乎是肯定的。
通过一系列使用实验室细胞模型对较新的雄激素受体抑制剂敏感的实验室细胞模型，或其具有获得耐药性的对应细胞模型，研究小组发现，雄激素受体抑制作用正在强调神经内分泌前列腺癌前列腺癌谱系谱系的谱系谱系可使在抗药性细胞中的可变性程序在敏感细胞中无法实现的效果。
Alumkal说：“最终，我们发现可能使抗性细胞反应不同并变得更加神经内分泌的临界差异是由于其DNA的组织方式和包装方式所致。”“在耐治疗细胞中，染色质的组织方式更有利于在阻塞雄激素受体时更开启该神经内分泌程序。抗抗药性细胞似乎已经发展为开发一个兔子孔，它们可以通过这种兔子孔进行改变。它们的身份和逃避雄激素受体的抑制作用。我们还发现，与干性和细胞分化有关的高水平的称为E2F1的转录因子对于抗性很重要细胞'能够切换身份。”
正是这项工作旨在发现导致治疗效果神经内分泌癌的机制，这也指出了潜在的解决方案：BET抑制剂。
尽管E2F1并非直接靶向，但Alumkal的团队确定E2F1与BET溴化域蛋白合作以打开神经内分泌前列腺癌谱系可塑性计划。研究小组发现，在细胞模型中阻止BET BET溴结构域蛋白阻止了该程序的激活，该程序驱动了神经内分泌前列腺肿瘤的发展。
Alumkal说：“当我们用斑点抑制剂治疗各种治疗急性神经内分泌癌细胞系时，我们大大降低了这些肿瘤的生存力，包括来自患者的肿瘤。”
这项研究基于Alumkal及其同事先前的临床试验，该试验发现由Zenith表观遗传学（Zen-3694）开发的BET溴结构域抑制剂化合物，在耐Castration-3694中看起来最活跃，来自抗castration抗性的前列腺肿瘤，这些肿瘤的患者的患者具有最低的雄激素受体活性。此外，在研究入学之前，该试验中肿瘤对雄激素受体抑制剂的反应不佳的患者似乎对Zen-3694的控制最持久，这表明最侵略性的肿瘤可能特别容易受到BET BET BET BET BET BET抑制。
Alumkal说：“我们回去，确定来自Zen-3694临床试验的几名患者患有治疗急性神经内分泌前列腺癌。”“当我们查看那些做得最好的患者的子集时，他们的表达最高，而BET溴结构域蛋白BRD4以及雄激素受体的表达最低。”
“当我们检查了我们在细胞模型中发现的神经内分泌前列腺癌谱系可塑性程序时，我们发现这些相同的基因在患有治疗伴随的神经内分泌癌症患者的肿瘤中被高度打开，他们对使用Zen-3694治疗的反应最佳，”他加了。
校友说，最终，这项研究表明，对于前列腺癌不再依赖雄激素受体以及患有治疗促进神经内分泌的亚群的患者，bet bet溴ab的抑制剂可能是最有益的。前列腺癌症，尤其是转录因子E2F1可能发挥重要作用的肿瘤。
在当前研究中的发现的基础上，正在计划进行一项较大的国际随机临床试验，以评估Zen-3694的有效性，特别关注其对肿瘤对雄激素受体抑制剂的反应不佳的男性，这些抑制剂可能较少依赖于雄激素受体抑制剂。这雄激素受体。
