与心脏健康相关的蛋白质是痴呆症的潜在治疗靶点

当患有阿尔茨海默病的人开始表现出记忆和思考困难时，这种疾病已经在他们的大脑中发展了20年或更长时间，他们的脑组织已经遭受了持续的损伤。随着病情的发展，损害会不断累积，症状也会恶化。

位于圣路易斯的华盛顿大学医学院的研究人员发现，高水平的与减少心脏病相关的正常蛋白质也能防止阿尔茨海默病样的脑损伤——至少在老鼠身上是这样。该研究结果发表在6月21日的《美国科学》杂志上神经元研究表明，提高这种被称为低密度脂蛋白受体(LDL受体)的蛋白质水平可能是减缓或阻止认知能力下降的一种方法。

低密度脂蛋白受体作为痴呆症潜在治疗靶点的发现令人惊讶，因为这种蛋白质在胆固醇代谢中的作用更为人所知。他汀类药物和PCSK9抑制剂是两组广泛用于心血管疾病的药物，它们的部分作用机制是增加肝脏和其他一些组织中的LDL受体水平。目前尚不清楚它们是否会影响大脑中的LDL受体水平。

“目前还没有明确有效的治疗方法来保护阿尔茨海默病患者的认知功能，”资深作者、医学博士、安德鲁·b·格雷琴·p·琼斯教授和神经病学系主任大卫·霍尔茨曼说。“我们发现，增加大脑中的LDL受体可以显著减少神经退行性变，并保护小鼠免受脑损伤。如果你能用一种小分子或其他方法增加大脑中的LDL受体，这可能是一个非常有吸引力的治疗策略。”

低密度脂蛋白受体重要性的关键在于一种不同的蛋白质，载脂蛋白e，它也与胆固醇代谢和阿尔茨海默病有关。血液中的高胆固醇与阿尔茨海默病风险增加有关，尽管这种关联的确切性质尚不清楚。

在阿尔茨海默病漫长而缓慢的发展过程中，一种叫做淀粉样蛋白的斑块逐渐在大脑中积累。多年后，另一种叫做tau的大脑蛋白质开始形成缠结，在阿尔茨海默病症状出现之前就可以检测到。这些缠结被认为对神经元有毒，它们在大脑中的扩散预示着死亡大脑组织还有认知能力下降。第一作者杨石博士，博士后研究员，和Holtzman之前表明，APOE通过激活大脑的细胞看守人员小胶质细胞来驱动tau介导的大脑退化。一旦被激活，小胶质细胞会在清理分子碎片的过程中损伤神经组织。

高水平的LDL受体通过与APOE结合并降解它来限制APOE的损害。因此，研究人员推断，大脑中LDL受体的水平越高，就会从脑细胞周围的液体中抽出更多的载脂蛋白e，从而进一步减轻损伤。

作为这项研究的一部分，Shi, Holtzman和同事们，包括共同资深作者，神经学副教授Jason Ulrich博士，研究了易患阿尔茨海默氏症样神经退行性变的小鼠，因为它们经过基因改造，在大脑中形成tau蛋白，就像阿尔茨海默氏症患者一样疾病以及其他形式的痴呆。研究人员用转基因小鼠培育了tau小鼠，使其大脑中表达高水平的LDL受体。由此产生的后代具有高水平的LDL受体，并且在9个月大时倾向于患上阿尔茨海默病样的脑损伤，这与人的中年相似。

然后，研究人员比较了四组:正常小鼠、tau小鼠、LDL受体水平高的小鼠和LDL受体水平高的tau小鼠。9个月时，正常小鼠和低密度脂蛋白受体水平高的小鼠的大脑看起来健康。tau小鼠出现了严重的脑萎缩和神经损伤。相比之下，tau老鼠低密度脂蛋白受体水平高的人身体状况要好得多明显减少了大脑收缩和损伤，他们的某些形式的tau和APOE水平显著降低，他们的小胶质细胞转向了一种损伤较小的激活模式。

霍尔茨曼说:“阿尔茨海默病通过多个阶段缓慢发展，当tau蛋白积累时，症状就会出现并恶化。”“就阿尔茨海默氏症患者的生活质量而言，如果我们能够干预这一阶段，那就太好了。我认为这种低密度脂蛋白受体通路是一个很好的候选者，因为它有很强的效果，我们知道它可以靶向身体的其他部位。这促使我们在过去几年里尝试开发以其他方式调节受体的程序。”