给肿瘤着色揭示了它们的不良影响

Red2Onco是一种创新的基因小鼠模型，可以检测到导致癌症发展的最初始步骤。Red2Onco的多色标记系统可以在单细胞水平上追踪第一次致癌因子撞击后的肠道肿瘤发展。这项由imba——奥地利科学院分子生物技术研究所——和剑桥大学共同进行的研究现已发表在该杂志上自然．

对癌症的研究受到细胞转化成为临床可检测的阈值的限制。然而，肿瘤发展到恶性的最初阶段在组织学上是不可见的，因为这个过程起源于恶性肿瘤单个细胞．在这一早期阶段，所谓的“种子细胞”获得了最初的癌前突变，也被称为“第一次致癌撞击”，同时被完全包围正常组织．为了克服检测障碍，IMBA小组组长Bon-Kyoung Koo和剑桥大学小组组长Benjamin D. Simons教授带领的研究团队开发了一套实验室系统，来解剖直到目前还未被发现的癌前步骤。

寻找癌症的根源

“随着深度靶向DNA测序等技术的进步，研究人员注意到，与癌症相关的突变已经存在于正常组织中，这是非常可怕的，”本京具(Bon-Kyoung Koo)说。他指的是那个转折点，让他像一名法医侦探一样，开始寻找第一个致癌因子的踪迹。

由于大多数人类癌症类型起源于上皮细胞，遗传学家Koo决定建立一个遗传模型，以检测小鼠肠道中第一次致癌转化的效果。该研究小组将这种基因模型称为Red2Onco，它是一种多色标记技术，可以跟踪从单个突变细胞开始的肿瘤发生。通过Red2Onco，研究小组发现了这种突变体细胞创造一个对邻近的非突变细胞充满敌意的环境，大量解除对小鼠肠道组织中正常干细胞生态位的调控。“这是迄今为止我们尝试过的最令人兴奋的方法，”本庆·顾(Bon-Kyoung Koo)说。

致癌因素与无情的串扰机制

通过使用Red2Onco，研究小组能够研究由两个独立的“第一次致癌撞击”引发的机制。这些分别是已知原癌基因KRAS和PI3K的突变，被称为在已宣布的肿瘤中驱动恶性肿瘤的促癌因子。令他们惊讶的是，研究人员发现，即使是在这样的第一个致癌基因撞击事件中，突变的癌前细胞或“种子细胞”对其邻近细胞也会产生“负面影响”。

周围的正常组织失去了它的干细胞，这反过来有利于致癌突变干细胞及其后代的区域扩张。剑桥大学格登研究所的本杰明·西蒙斯(Benjamin Simons)解释说:“通过这个‘场转化’过程，突变细胞在肠组织中的定植增加了进一步致癌的机会，这可能会导致癌症。”

该研究的第一作者，Gurdon研究所的Min Kyu Yum，扩展道:“致癌突变细胞通过信号因子的分泌直接影响其野生型邻居的命运行为，并通过共享组织环境的诱导变化间接影响。”在共同第一作者Seungmin Han总结道:“使用比较单细胞分析和类器官培养方法，我们能够解剖介导细胞串扰的分子机制。”

侵略性的影响可以被抑制

退一步说，工作的相关性是重要的。从这个意义上说，作者已经证明抑制来自致癌突变体的BMP(骨形态发生蛋白)信号可以缓解对正常干细胞的“负面影响”。Min Kyu Yum总结道:“我们的发现不仅能够检测到肿瘤发生的早期事件，还为针对细胞串音机制的干预策略铺平了道路。”

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