新的研究发现了患有共同突变的癌症如何产生对靶向药物的抗性
Dana-Farber癌症研究所的一项新研究使科学家首次研究了对靶向异常KRASG12C蛋白的药物具有抗药性的肿瘤的基因组景观。他们的工作表明，这些细胞并没有采用耐药性的共同途径，而是采用了一系列巨大的途径，通常一次是几种。
这些发现，今天在线报告新英格兰医学杂志，强调了对抑制KRAS的新药的需求与当前药物不同。而且，由于可以通过许多不同的机制产生耐药性，因此对这些癌症的有效治疗可能需要组合KRAS抑制剂和其他靶向药物。
“ KRAS基因中的突变在癌症类型中相当普遍，”该论文与Shengwu Liu博士的共同第一作者Dana-Farber的Mark Awad博士说：“也是Dana-Farber的首次作者。。“我们在这项研究中重点关注的特定突变KRASG12C在约13％的非小细胞肺癌[NSCLC]中发现，在该癌症中通常与烟草使用相关，最多3％的结直肠癌，并且频率较低，并且频率较低。在其他一系列癌症中。尽管没有批准针对该特定分子亚型的靶向疗法，但KRASG12C蛋白的两个抑制剂（Adagrasib和Sotorasib）在临床试验中表现出了希望，尤其是在NSCLC患者中。”
“虽然这些早期结果临床试验令人鼓舞的是，癌症通常对这些药物具有抵抗力，”阿瓦德继续说道。“抗药性机制 - 允许癌症再次开始生长的基因组和其他变化 - 基本上是未知的。这项研究试图识别它们。”
在一项多机构的工作中，研究人员收集了38例携带KRASG12C突变患者的肿瘤样本 - 27例NSCLC，10例结直肠癌，另一种癌症附录。对样品的分析发现了17名患者对Adagrasib的抗性原因，其中7例有多个原因。
抵抗机制分为三类：
- KRAS的新改变 - G12C以外的突变（在氨基酸位置，例如G12，G13，R68，H95和Y96）或KRASG12C本身的副本数量增加。
- Krasg12c以外的一系列基因中的异常。这些基因包括BRAF，MET，ALK，RET，MAP2K1等。
- 两种情况下，肺腺癌（从分泌细胞开始的癌症）转变为鳞状细胞癌，NSCLC的一种不同的亚型。
KRAS改变和非KRAS遗传异常的患者数量大致相等，许多患者具有两种类型的抗药性机制。
该研究的高级作家，Dana-Farber，Brigham and妇女医院以及麻省理工学院和哈佛大学的Broad Institute，该研究的高级作家，医学博士Andrew Aguirre以及MIT和哈佛大学的广阔研究所也领导了与耐药性相关的KRAS突变的努力。Aguirre和他的同事创建了一系列细胞系，每种细胞系都包含G12C突变以及KRAS基因其他地方的其他突变。该集合代表KRASG12C中所有可能的第二突变，这些突变会引起异常蛋白质。然后，研究人员进行了测试，以查看哪种双重突变基因使细胞具有对索托拉西比或类似Adagrasib的化合物的能力。他们还测试了该团队在患者中发现的KRASG12C的进一步变形版。
他们发现，一些新的突变赋予了两种代理的抵抗力，而另一些新的突变仅提供了对一个药物的抗性。
Aguirre说：“除了确定接受Adagrasib的患者已经发生的耐药性突变外，我们的研究还提供了KRASG12C中所有可能突变的地图集，这可能会引起对Adagrasib和/或Sotorasib的抗性。”“这些结果将是肿瘤学家解释对这些药物具有抗药性并可能用于指导KRASG12C抑制剂适合每位患者选择的患者的未来获得的突变的宝贵资源。”
研究结果指出了Krasg12c癌症的多种方式突变作者说，可以克服Adagrasib的影响。Awad观察到：“患有KRASG12C突变的癌症构成了所有肺癌的很大一部分，许多制药公司正在开发KRASG12C抑制剂。”“希望是，揭示抗药性机制的研究将有助于推动对联合疗法的未来研究，以延迟或预防抗性或克服抗性。”
